含钾通道四聚化结构域的蛋白质 7；KCTD7

HGNC 批准基因符号：KCTD7

细胞遗传学定位：7q11.21 基因组坐标（GRCh38）：7:66,628,881-66,643,229（来自 NCBI）

▼ 说明

KCTD 基因家族的成员（包括 KCTD7）编码的预测蛋白含有与电压门控钾通道中的 T1 结构域同源的 N 末端结构域（参见 KCNA1, 176260）。KCTD7 显示一级序列和亲水谱，表明细胞质内定位。EST数据库分析表明KCTD7在人和小鼠大脑中表达（Van Bogaert et al., 2007）。

▼ 克隆与表达

Staropoli et al.（2012）在小鼠大脑中检测到全长31-kD Kctd7亚型的表达。其他主要免疫反应带包括脾、肝和肾中的 28-kD 种类，肾脏中的 37-kD 种类，以及最有可能对应于稳定二聚体的 62-kD 形式。多条带的存在与选择性剪接和组织特异性调节一致。

Kousi et al.（2012）发现Kctd7基因在培养的小鼠海马细胞中表达。在细胞体、沿发育中的神经元延伸的神经炎静脉曲张以及神经突生长锥中发现表达，但不在细胞核中发现表达。Kctd7 在整个完整小鼠大脑的神经元中广泛表达，包括皮质神经元、海马的颗粒细胞和锥体细胞层以及小脑浦肯野细胞。然而，并非所有神经元细胞都对 Kctd7 呈免疫阳性，并且在星形胶质细胞或小胶质细胞中未观察到表达。小脑裂解物中的表达从 P5 到 2 个月保持恒定。HeLa 和 COS-1 细胞中 KCTD7 的过表达（不表达内源性 KCTD7）显示出弥漫性胞质定位，不与内体、ER、高尔基体、溶酶体或细胞骨架的标记物共定位。

▼ 测绘

KCTD7基因定位于染色体7q11.2（Van Bogaert et al., 2007）。

▼ 基因功能

Azizieh et al.（2011）在膜片钳实验中证明KCTD7的表达使细胞膜超极化并降低转染神经元的兴奋性。Kctd7 在小鼠大脑的海马和浦肯野细胞中表达。免疫沉淀实验表明KCTD7直接与滞蛋白-3（CUL3;）相互作用。603136），泛素连接酶复合物的一个组成部分。

▼ 分子遗传学

摩洛哥一个近亲大家庭的 3 名受影响成员患有进行性肌阵挛性癫痫 3（EPM3；611726），Van Bogaert et al.（2007）鉴定出KCTD7基因（611725.0001）的纯合突变。

Staropoli 等人（2012）在 2 名墨西哥同胞中出现婴儿期进行性肌阵挛性癫痫发作，并在多种细胞类型中发现神经元蜡样质脂褐质沉着症，鉴定出 KCTD7 基因纯合突变（R184C; 611725.0002）。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。Staropoli et al.（2012）将表型指定为CLN14（611726）。在另外 32 个 CLN 样本中未发现 KCTD7 突变。

Kousi 等人（2012）在 7 个患有进行性肌阵挛性癫痫-3 的无关家庭的受影响成员中，鉴定出 KCTD7 基因的 6 种不同突变（参见例如 611725.0003-611725.0007）。所有突变均处于纯合或复合杂合状态。通过纯合性作图和候选基因测序，在 2 个先证者中发现了初始突变，通过对 108 名土耳其患者和 1 名巴基斯坦患者的基因筛查发现了其他突变。4 个突变为错义，1 个为框内缺失，1 个为截短。所检测的 KCTD7 突变患者中，皮肤活检均未发现神经元蜡样脂褐质沉着症的证据，另外 22 名神经元蜡样质脂褐质沉着症患者均未携带 KCTD7 基因突变。

▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：

.0001 癫痫，进行性肌阵挛，3，无细胞内包涵体

KCTD7、ARG99TER

摩洛哥一个近亲大家庭的 3 名受影响成员患有进行性肌阵挛性癫痫 3（EPM3；611726），Van Bogaert 等人（2007）在 KCTD7 基因的外显子 2 中发现了纯合的 C 到 T 转变，导致 arg99 到 ter（R99X）的取代。患者在 16 至 24 个月大时出现肌阵挛发作和神经退行性变。该表型很严重，包括智力低下。未受影响的父母是突变杂合子。皮肤活检的超微结构分析正常。

.0002 癫痫，进行性肌阵挛，3，伴有细胞内包涵体

KCTD7、ARG184CYS

2 名墨西哥同胞患有婴儿期发作的进行性肌阵挛性癫痫（EPM3；Staropoli 等人（2012）在 KCTD7 基因的外显子 4 中发现了纯合的 550C-T 转变，导致 arg184 到 cys（ 611726）和细胞内包涵体，与神经元蜡样脂褐质沉积症（指定为 CLN14）的诊断一致。 R184C）替代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。每个未受影响的父母都是杂合突变，而在 6,000 多个对照中未发现这种突变。在小脑细胞中，野生型 KCTD7 显示出广泛的、点状的细胞质定位和质膜上明显的信号，而突变体 A184C 显示出更分散的细胞质定位、质膜上的信号显着减弱和明显的细胞质聚集体。这些结果表明该突变影响 KCTD7 的运输和/或溶解度。HEK293T 细胞研究表明，R184C 突变消除了与滞蛋白-3（CUL3;）的相互作用。Staropoli et al.（2012）认为这可能导致有毒细胞内蛋白质的积累（603136）。

.0003 癫痫，进行性肌阵挛，3，无细胞内包涵体

KCTD7、ARG94TRP

一名土耳其男孩患有进行性肌阵挛性癫痫-3（EPM3; 611726），Kousi et al.（2012）在KCTD7基因的外显子2中发现了一个纯合的280C-T转变，导致arg94到trp（R94W）的取代。在 150 个土耳其对照染色体中未发现该突变。

.0004 癫痫，进行性肌阵挛，3，无细胞内包涵体

KCTD7，1-BP DEL，594C

2 名无关的土耳其患者患有进行性肌阵挛性癫痫-3（EPM3；611726），Kousi et al.（2012）在KCTD7基因的外显子4中发现了一个纯合的1-bp缺失（594delC），导致移码和提前终止（Ile199SerfsTer74）。

.0005 癫痫，进行性肌阵挛，3，无细胞内包涵体

KCTD7、ASN273ILE

一名土耳其男孩患有进行性肌阵挛性癫痫-3（EPM3; 611726），Kousi et al.（2012）在KCTD7基因的外显子4中鉴定出纯合的818A-T颠换，导致高度保守的残基处由asn273到ile（N273I）取代。另一名患有该疾病的土耳其男孩是 N273I 和 343G-T 颠换的复合杂合子，导致 asp115 变为 tyr（D115Y；611725.0006）替代。D115Y 取代并未发生在高度保守的残基处，预计是良性的，但在 150 个土耳其对照染色体中未发现这两种突变。

.0006 癫痫，进行性肌阵挛，3，无细胞内包涵体

KCTD7、ASP115TYR

讨论进展性肌阵挛性癫痫-3（EPM3；611726），Kousi 等人（2012），参见 611725.0005。

.0007 癫痫，进行性肌阵挛，3，无细胞内包涵体

KCTD7、LEU108MET

2名巴基斯坦同胞，近亲结婚生，患有进行性肌阵挛性癫痫-3（EPM3; 611726），Kousi et al.（2012）在KCTD7基因的外显子3中发现了纯合的322C-A颠换，导致高度保守的残基处被leu108替换为met（L108M）。在 150 个土耳其对照染色体中未发现该突变。