佩利扎乌斯-梅茨巴赫病; PMD
PELIZAEUS-MERZBACHER 病
脑白质营养不良，髓鞘形成低下，1；HLD1
Pelizaeus-Merzbacher 病（PMD）是由染色体 Xq22 上编码蛋白脂质蛋白-1 的 PLP1 基因（300401）突变引起的。
痉挛性截瘫-2（SPG2; 312920）是一种等位基因疾病。
▼ 说明
Pelizaeus-Merzbacher 病（PMD）是一种 X染色体连锁隐性遗传性低髓鞘性脑白质营养不良（HLD1），其中中枢神经系统髓磷脂不能正常形成。PMD 的临床特征是眼球震颤、痉挛性四肢瘫痪、共济失调和发育迟缓（Inoue 总结，2005）。
低髓鞘性脑白质营养不良的遗传异质性
其他形式的低髓鞘性脑白质营养不良包括 HLD2（608804），由染色体 1q41 上的 GJC2/GJA12 基因（608803）突变引起；HLD3（260600），由染色体4q24上的AIMP1基因（603605）突变引起；HLD4（612233），由染色体2q33.1上的HSPD1基因（118190）突变引起；HLD5（610532），由染色体7p15上的FAM126A基因（610531）突变引起；HLD6（612438），由染色体19p13上的TUBB4A基因（602662）突变引起；HLD7（607694），由染色体10q22上POLR3A基因（614258）突变引起；HLD8（614381），由染色体12q23上POLR3B基因（614366）突变引起；HLD9（616140），由染色体5上的RARS基因（107820）突变引起；HLD10（616420），由染色体1q42上的PYCR2基因（616406）突变引起；HLD11（616494），由染色体6p21上POLR1C基因（610060）突变引起；HLD12（616683），由染色体11q23上的VPS11基因（608549）突变引起；HLD13（616881）由染色体11q14上的HIKESHI基因（614908）突变引起；HLD14（617899），由染色体13q13上的UFM1基因（610553）突变引起；HLD15（617951），由染色体1q41上的EPRS基因（138295）突变引起；HLD16（617964），由染色体7p21上TMEM106B基因（613413）突变引起；HLD17（618006），由染色体7p22上的AIMP2基因（600859）突变引起；HLD18（618404），由染色体1q42上的DEGS1基因（615843）突变引起；HLD19（618688），由染色体1q42上的TMEM63A基因（618685）突变引起；HLD20（619071），由染色体17q21上的CNP基因（123830）突变引起；HLD21（619310），由染色体16p13上POLR3K基因（606007）突变引起；HLD22（619328），由染色体3q26上的CLDN11基因（601326）突变引起；HLD23（619688），由染色体1p34上RNF220基因（616136）突变引起；HLD24（619851），由染色体13q34上的ATP11A基因（605868）突变引起；HLD25（620243），由染色体2q21上的TMEM163基因（618978）突变引起；HLD26（620269），由染色体6p21上的SLC35B2基因（610788）突变引起。
▼ 临床特征
Tyler（1958）指出，起初，头部和眼睛的旋转运动会出现，但奇怪的是后来可能会消失。这些家庭中受影响的儿童有时被描述为“点头”和“眼球摇摆”。腿部和后来手臂的痉挛、小脑性共济失调、痴呆和帕金森病症状是在最初的十年或两年内出现的其他特征的生活。
Ford（1960）将Pelizaeus-Merzbacher病称为慢性婴儿型弥漫性脑硬化症。PMD 最早在婴儿期第八天开始，通常不晚于第三个月，并且进展非常缓慢，因此受害者可以存活到中年。最初的症状是眼球摆动、摇头、肌张力减退、舞蹈手足徐动症和锥体征。周围神经系统的髓磷脂不参与神经传导，速度正常。
Renier等（1981）将Pelizaeus-Merzbacher病分为3种类型。（1）经典型，在婴儿期发病，在青春期后期或成年早期死亡，初期症状为眼球震颤和头部抽搐和转动。动作或头部震颤。眼球震颤消失，随着患者的成熟，共济失调、痉挛和不自主运动变得明显，以及视神经萎缩、小头畸形和躯体发育异常。（2）先天型进展迅速，在婴儿期或儿童期致命。（ 3）过渡形式是中间的。早年喘鸣是某些 PMD 病例的表现。提出了X染色体连锁伴智力缺陷的喉外展肌麻痹（308850）与出生形式的可能关系。
Kaye et al.（1994）报道了2个兄弟表现出新生儿肌张力低下和反射低下，并被发现有PLP1基因突变。作者认为，PMD 可能会影响周围神经系统髓鞘质，从而产生提示脊髓性肌萎缩症的临床表现。
Pelizaeus（1885）的一名患者活到了 52 ，而在 Tyler（1958）报告的家庭中，一位受影响的男性仍然活到 51 岁。Johnson 等（1991）研究了一个 5 代家庭其中 6 人患有 I 型 PMD。一名患者在报告时年龄为 45 岁。“眼睛晃动”和“头下垂”是在几周大的时候出现的第一个迹象。
Hanefeld等人（2005）对5名经基因证实患有PMD的儿童进行了定量质子磁共振波谱分析（MRS）。与年龄匹配的对照组相比，PMD 患者受影响的白质与皮质灰质的代谢模式相似，N-乙酰天冬氨酸和 N-乙酰天冬氨酰谷氨酸、谷氨酰胺、肌醇、肌酸和磷酸肌酸浓度增加表明了这一点。含胆碱化合物的浓度降低。研究结果与神经轴突密度增强、星形胶质细胞增生和少突胶质细胞减少一致，提示髓鞘形成障碍和低下。
Stevenson等人（2009）报道了对一个患有X染色体连锁痉挛性截瘫的2代非洲裔美国家庭的随访，最初由Arena等人（1992）报道。Arena等人（1992）描述了5名受影响的男性，他们患有严重的智力低下、下肢痉挛和萎缩、言语缺失或构音障碍、以及从童年起就需要轮椅的行走障碍。其他特征包括眼球震颤、张力障碍姿势和共济失调。脑成像研究显示巨脑回、缺乏髓鞘形成以及提示铁沉积的顺磁信号增加。Stevenson et al.（2009）鉴定出PLP1基因的一个半合子突变（D58Y；300401.0027）在所有受影响的个体中，证实该疾病实际上是 PMD。Stevenson et al.（2009）指出，尽管基底节和丘脑的信号改变对于铁沉积并不具有特异性，但在其他 PMD 患者中也有报道称 MRI 结果提示基底节存在铁沉积。
女航母
一些杂合女性有这种疾病的表现。Spielmeyer（Tyler, 1958）对Merzbacher（1909）报道的家庭中这样一位女性的大脑进行了研究，并展示了变化。在一个 PMD 分离的大家族中（Zeman 等人，1964 年报道）并与 Trofatter 等人（1989 年）的 PLP 突变相关，Hodes 等人（1995 年）观察到一个具有典型神经系统症状的杂合女婴。脑体征和与磁共振成像（MRI）及脑听觉诱发反应符合PMD的诊断。母亲和祖母同样是 leu14-to-pro 突变（300401.0003）杂合子，神经系统正常，脑部 MRI 也正常。
Warshawsky等（2005）报道了一名49岁女性，有进行性步态障碍、白质疾病和脑脊液免疫球蛋白异常病史，符合原发性进行性多发性硬化症（MS；MS；126200）。她和她的儿子在 10 岁时死于一种未知的先天性神经发育障碍，他们被发现有 PLP1 基因突变，证实了佩利扎乌斯-梅茨巴赫病的诊断。Warshawsky 等人（2005）指出，对一名患有 PMD 的严重受影响男孩的母亲的发现与目前认为严重受影响儿子的母亲成年后无症状的观点相反。
携带导致 PMD 的 PLP 基因亚显微重复的女性携带者通常无症状。Inoue et al.（2001）描述了两名无血缘关系的女性患者，她们表现为轻度 PMD 或痉挛性截瘫。1 名患者的临床特征以及头颅磁共振成像和脑干听觉诱发电位结果在 10 年内显着改善。另一名患者出现痉挛性截瘫，最初被诊断为脑瘫，但临床症状也有所改善。间期荧光原位杂交分析发现两名患者均存在 PLP 基因重复。对家庭成员进行的相同分析表明，两名患者的重复都是从头发生的。在这两名患者中均未发现外周淋巴细胞中 X 失活的偏差，也未发现 PLP 基因编码的改变。这些发现表明，具有 PLP 基因重复的女性偶尔会表现出早发性神经表型。Inoue et al.（2001）假设显着的临床改善是由于选择了有利的 X 失活模式后表达 1 个 PLP 基因拷贝的少突胶质细胞进行髓磷脂补偿的结果。这些发现表明少突胶质细胞在中枢神经系统髓磷脂形成中的可塑性，并表明干细胞移植疗法的潜在作用。
Hurst 等人（2006）利用韦恩州立大学的图表审查汇编了 40 个 PMD 家系（其中 55 名男性和 56 名女性携带者）的临床数据，研究了女性携带者的神经系统症状。他们根据疾病严重程度和 PLP1 基因内的遗传病变类型对患者进行分类，然后使用非参数 t 检验和方差分析来分析临床数据。Hurst 等人（2006）得出的结论是，他们的分析正式证明了男性轻度疾病与携带者女性亲属症状之间的联系。相反，在男性中引起严重疾病的突变很少在女性携带者中引起临床症状。女性患病风险最大的是无义/插入缺失或无效突变。错义突变具有中等风险。最低的风险（代表大多数患有 PMD 的家庭）与 PLP1 基因重复有关。Hurst 等人（2006）得出结论，对 PMD 和痉挛性截瘫携带者女性进行有效的遗传咨询必须包括对受影响男性亲属疾病严重程度的评估。
Marble et al.（2007）报道了两兄弟患有典型的 PMD，其原因是 PLP1 基因的截短突变。家里的三名女性携带者在四十岁的时候出现了笨拙、过度摔倒和步态障碍。其他临床发现包括反射亢进、宽基步态、震颤和足底伸肌反应。还存在轻度认知能力下降。X 失活研究显示仅 1 个载体存在轻度偏差（85:15）。
▼ 诊断
Schinzel et al.（1988）和Boltshauser et al.（1988）提出MRI可能是检测携带者的合适手段。在专性携带者中，他们在脑室周围和皮质下白质中表现出双侧多个区域的信号高信号。
Feldman et al.（1990）描述了出生时的喘鸣和呼吸困难以及怀孕期间的羊水过多。怀疑有气管软化症。听觉脑干反应的典型异常被建议作为早期诊断的一种手段。
Woodward等人（1998）证实PLP过量是PMD的重要遗传异常，并表明间期荧光原位杂交是一种可靠的技术，将有助于诊断和携带者检测。他们描述了 4 个家族中的重复断点，并提出了重排的起源和机制。强调了基因剂量在髓鞘质疾病中的重要性。
产前诊断
Bridge等（1991）利用PLP基因的基因内MspI多态性和紧密连锁的DNA标记进行携带者检测和产前诊断。
Boespflug-Tanguy 等人（1994）提出，RFLP 分析可用于改善 75% 至 90% 无法证明 PLP 外显子突变的受影响家庭的遗传咨询。
Woodward 等人（1999）在淋巴细胞制剂中使用间期 FISH 对患有 PMD 的家庭进行产前诊断。胎儿被确定不受影响。
鉴别诊断
对 10 例 PMD 样疾病（PMLD1；608804）由GJC2基因（608803）突变引起，8例经典PMD患者，Henneke等（2010）发现经典PMD患者脑干听觉诱发电位（BAEP）明显较差。所有 PMD 患者均不存在脑桥和中脑产生的波 III、IV 和 V，但在 PMLD1 患者的 13 项研究中，有 11 项可清晰记录。没有进行听觉敏锐度的调查。两组患者视觉和体感诱发电位均显示传导延迟，但无显着差异。所有 PMD 患者的神经传导检查均正常，并表明 10 名 PMLD1 患者中只有 2 名患有轻度周围神经病变。Henneke 等人（2010）得出结论，BAEP 是区分这两种疾病的有用工具。
▼ 测绘
Buckle et al.（1985）在比较人类和小鼠X染色体作图的基础上预测PMD将对应到PGK1（311800）和GLA（300644）之间的Xq，即q13-q22段中的某处——正是 Willard 和 Riordan（1985）指定 PLP 基因的区域。
Boespflug-Tanguy等（1994）对分离Pelizaeus-Merzbacher病的16个科的PLP基因组区域的多态性标记进行了连锁分析。多点分析给出了 PMD 基因座和 PLP 基因在 DXS94 和 DXS287 之间相同间隔内的最大位置得分，表明在所有家族中 PMD 都与 PLP 基因座连锁。
▼ 发病机制
Koeppen等人（1987）通过免疫细胞化学和酶联免疫吸附试验证明一名18岁PMD患者脑部不存在蛋白脂脱辅基蛋白（亲脂蛋白）。另一方面，尽管缺乏髓磷脂特异性脂质，但他们发现髓磷脂碱性蛋白、髓磷脂相关糖蛋白和2-引发，3-引发-环核苷酸-3-引发-磷酸二酯酶具有残留的免疫反应性。
Gow 和 Lazzarini（1996）基于 PLP 基因的两种产物（PLP 和 DM20）的蛋白质运输，提出了经典型和先天型 PMD 之间疾病严重程度差异的细胞基础。经典的PMD突变与转染的COS-7细胞内质网（ER）中PLP的积累相关，而同源DM20则穿过分泌途径到达细胞表面。另一方面，Gow和Lazzarini（1996）发现先天性PMD突变导致突变PLP和DM20蛋白在COS-7细胞的内质网中积累，而其中任何一种亚型都很少被转运到细胞表面。此外，他们表明，具有运输能力的突变体 DM20 促进同源 PLP 的运输，因此可能影响疾病的严重程度。
Inoue et al.（1996）在4个PMD家系中发现了PLP基因重复（300401.0021）。因此，PMD可能是由PLP基因的重复或缺失（Raskind et al., 1991）以及点突变引起的。这种情况与腓骨肌萎缩症1a型（CMT1A；118220），可能是由PMP22基因（601097）的重复、缺失或点突变引起的。Inoue et al.（1996）提出，由于同源髓磷脂蛋白基因PMP22在大多数CMT1A患者中复制，PLP基因过量可能是PMD的重要遗传异常，并影响髓磷脂形成。动物模型支持 PLP 重复作为该疾病的分子基础，因为具有野生型 PLP 基因额外拷贝和 mRNA 过度表达的转基因小鼠表现出类似的中枢神经系统髓鞘形成异常和过早死亡的表型。转基因小鼠的神经系统症状和疾病的严重程度与 PLP 基因拷贝数和过度表达水平相关。
Southwood等人（2002）指出，PLP1基因的不同突变导致不同的疾病表型，从严重的先天性PMD到以纯痉挛性截瘫为特征的轻度形式（SPG2）。他们提出的证据表明未折叠蛋白反应（UPR）是一种应激诱导的信号级联反应，通过内质网调节分泌途径，作为疾病表型的调节剂。作者发现，来自 2 小鼠 PMD 模型的少突胶质细胞和小胶质细胞，其编码 Plp1 基因 msd（见 300401.0019）和 rsh（见 300401.0013）突变，其中突变蛋白在内质网中积累，表达 UPR 相关蛋白Chop（126337）和Atf3（603148），表明UPR的诱导。同样，患有 PMD 且 PLP1 基因（300401.0022）突变的患者死后脑组织显示，白质中 CHOP 表达增加了 5 倍。相比之下，来自Plp1过度表达的小鼠的大脑和脊髓组织（参见例如300401.0021），其中突变蛋白在内质网中不积累，没有显示出UPR诱导的证据。Chop 缺陷的转基因 rsh 小鼠表现出更严重的表型，表明 Chop 调节 Plp1 编码突变的毒性作用。Southwood et al.（2002）得出结论，与不同 PLP1 突变相关的不同疾病严重程度是由 UPR 调节的代谢应激的分级反应造成的：内质网中突变 PLP1 蛋白的积累越多，UPR 越强，细胞凋亡的可能性更高并且疾病严重程度增加。
Numata et al.（2013）发现，导致严重疾病的PLP1-A243V突变体（300401.0019）的表达耗尽了HeLa细胞和人少突胶质细胞中一些带有KDEL（lys-asp-glu-leu）基序的ER伴侣，并且与伴侣蛋白向细胞质的转移有关。相同的 PLP1 突变体也诱导高尔基体断裂。在具有较轻疾病相关 PLP1 突变体的细胞中，细胞器变化不太明显，这表明耗尽程度与表型变异之间存在相关性。在表达另一种引发 ER 应激的致病基因的细胞中，以及用布雷菲德菌素 A 处理的细胞中也观察到类似的变化，布雷菲德菌素 A 通过抑制蛋白质从高尔基体转移回 ER 来诱导 ER 应激和高尔基体断裂。突变的 PLP1 扰乱了 KDEL 受体在高尔基体中的定位。数据表明，PLP1突变体抑制高尔基体到内质网的逆行运输，从而减少内质网伴侣的供应并诱导高尔基体断裂。Numata et al.（2013）提出，突变错误折叠蛋白诱导的内质网伴侣耗尽和高尔基体断裂会导致运输缺陷，从而成为遗传性内质网应激相关疾病发病机制的基础。
▼ 分子遗传学
Cremers 等人（1987）在一名男孩身上发现了 X 染色体近端长臂的插入易位，该男孩在尸检中表现出典型的 PMD 表现。使用大量 X 特异性探针和几个 XY 特异性探针鉴定 Xq21-q22 的重复。似乎存在 2 个完整的 PLP 基因（300401）拷贝。这种重复显然是由于新生突变所致，因为母亲具有正常的女性核型。
Gencic et al.（1989）在一名患有典型 PMD 的患者中描述了 PLP 基因外显子 5（300401.0001）的错义突变。
Hodes et al.（1993）发现，大约30%被诊断为Pelizaeus-Merzbacher病的患者的蛋白脂质蛋白基因的编码部分存在突变。尽管这些突变通常是隐性的，但一些突变在女性中经常表达。
Mimault et al.（1999）对82例严格筛选的散发性PMD病例进行了调查，发现77%的患者出现PLP突变。PLP基因完全重复是最常见的异常（62%），而基因编码或剪接位点区域的点突变较少见（38%）。
在描述 Pelizaeus-Merzbacher 病中 PLP 基因突变的同一份报告中，Hudson 等人（1989）研究了最初由 Watanabe 等人（1973）描述并由 Wilkus 和 Farrell 进一步表征的 6 代家族。 1976）。超过 23 名男性患有这种疾病，无论在临床上还是在遗传上，都符合教科书上对佩利扎乌斯-梅茨巴赫病的描述；然而，在 3 个月大的受影响婴儿中发现了奇怪的病理变化：表面上存在正常的髓鞘，但在相当大的程度上，少突胶质细胞核周和末端突起中的髓鞘组织成球状结构（Watanabe 等，2017）。 ，1973）。Hudson et al.（1989）报道，该谱系的PLP基因超过4 kb的编码和非编码序列没有改变，Southern印迹杂交未能揭示与正常基因的任何差异，并且噬菌体的详细限制性图谱来自 1 名患者的 lambda 基因组克隆包含外显子 1-7，也未能发现与正常基因的任何差异。基于这些发现，Hudson等人（1989）提出，除了PLP基因座之外，X染色体上的另一个基因座也影响髓鞘形成。然而，Garbern（2004）提供的信息表明，Watanabe 等人（1973）以及 Wilkus 和 Farrell（1976）所描述的受影响的家庭成员被发现有 PLP1（300401.0021）基因的重复，因此代表了真实的病例佩利扎乌斯-梅茨巴赫病。
▼ 基因型/表型相关性
Cailloux等人（2000）通过PCR扩增和对PLP1基因的7个编码区和剪接位点进行测序，研究了52个PMD和28个SPG家族，这些家族没有大的PLP重复或缺失。29 例（56%）PMD 病例和 4 例（14%）SPG 病例发现异常。在检测到的 33 个突变中，23 个是错义突变，3 个是移码缺失/插入突变，7 个是剪接位点突变。发现临床严重程度与突变的性质相关。严重形式的 PMD 最常与外显子 2 和 4 的错义突变相关，导致其他 DM 蛋白中高度保守的位置发生氨基酸变化。轻度 PMD 常常是由突变引起的，导致产生截短的蛋白质或错义突变。这些突变主要影响外显子 5，导致胞质外 CD 环中仅部分保守的氨基酸被取代。SPG 与剪接位点突变或 PLP 特异性 BC 环的变化有关。
Regis et al.（2008）发现，5名不相关的PMD患者的PLP1重复大小从167-195 kb到580-700 kb不等，临床疾病严重程度与PLP1重复大小之间没有关联。
▼ 细胞遗传学
Carvalho et al.（2012）报道了一个家庭，其中 Xq22 的复杂重复与一个男孩、他的两个姐妹和他的母亲的 PMD 的可变表达相关。所有患者的阵列 CGH 和断点连接测序均鉴定出 Xq22 上的 56 kb 重复，该重复以反向插入到包含 PLP1 基因的 Xq22 11 Mb 重复中。这种重排导致 PLP1 的拷贝数增加；11 Mb 的重复还包括大约 65 个蛋白质编码基因，其中 18 个已知在大脑中表达。这名 3 岁男性先证者具有该疾病的典型特征，包括整体发育迟缓、旋转性眼球震颤、张力减退伴外周反射亢进、脑 MRI 上大脑半球白质信号异常以及胼胝体小，这可能表明髓鞘形成延迟。两姐妹年龄分别约为 5 岁和 6 ，有轻度发育迟缓，正在特殊教育班上学。一名患有轻度肌张力低下和脑室周围白质异常。三个孩子的额头都有红斑痣，眼睛深陷。这位母亲没有接受正式评估，她有药物滥用史，并失去了 5 个孩子的监护权，这可能与某种程度的发育迟缓相符。两个女孩的血液中存在随机的 X 失活模式，但口腔细胞中的模式偏向于中度偏向正常等位基因，而母亲的血液和口腔细胞中都有中度偏斜。这些发现表明女性携带者中基因组重排的组织特异性表达。Carvalho et al.（2012）假设重排的大尺寸是这些雌性外显率增加的原因。
Bahrambeigi 等人（2019）分析了 50 名无关男性 Pelizaeus-Merzbacher 病患者的基因组重排和 PLP1 拷贝数增加。高密度定制阵列分析显示，33名患者存在单个重复，范围从122 kb到约4.5 Mb，17名患者存在复杂的基因组重排（CGR）。在 CGR 患者中，9 名患者具有由复制中性区域分隔的散布重复模式，3 名患者具有侧翼重复的三倍体，并且在其他 5 名患者中发现了具有其他复杂性的重排。作者通过 PCR 扩增在 50 名患者中的 40 名中确定了至少一个断点连接。在 26% 的测序连接点（范围为 2 至 9 bp）中发现了微同源性，并且在大约 33% 的连接点中观察到了微同源性的证据。Bahrambeigi 等人（2019）还对已发表的 PLP1 重排进行了荟萃分析，其中包括来自 124 个无关个体的 159 个连接点。他们发现 55% 的个体中存在单一重复，而 20% 的个体中最常见的 CGR 是三重两侧的重复。在大约 32% 的连接点中，有微同源性的证据，在 22% 的连接点案例中，有微同源性的证据。
▼ 群体遗传学
Bonkowsky 等（2010）在一项针对 122 名遗传性脑白质营养不良儿童的回顾性医院和临床研究中发现，最常见的诊断是异染性脑白质营养不良（250100）（8.2%）、Pelizaeus-Merzbacher 病（7.4%） 、线粒体疾病（4.9%）、肾上腺脑白质营养不良（300100）（4.1%）。51% 的患者没有最终诊断报告。疾病很严重：49%的人患有癫痫，死亡率为34%，平均死亡年龄为8.2岁。研究发现，脑白质营养不良的人群发病率为每 7,663 名活产婴儿中就有 1 人患有脑白质营养不良。
▼ 动物模型
Sidman等人（1964）描述了“jimpy”，一种小鼠X染色体连锁脱髓鞘疾病，与人类的Pelizaeus-Merzbacher病相似。Nave 等人（1986）表明 jimpy 突变存在于 PLP 基因中，并且其性质导致 RNA 转录本剪接错误。他们观察到 PLP mRNA 中有 74 个碱基缺失。另见 Dautigny 等人（1986）。Hudson et al.（1987）发现jimpy小鼠的PLP缺乏氨基酸208-232；然而，该区域存在于 jimpy PLP 编码基因中。作者提出 jimpy 突变体具有点突变或几个碱基的缺失，从而改变了正常的剪接模式并生成部分删除的 PLP 转录本。Hudson et al.（1989）指出，PLP的缺失比髓鞘形成障碍产生更大的破坏性影响。jimpy 突变小鼠的少突胶质细胞成熟受到明显阻碍，并且 jimpy 和 Pelizaeus-Merzbacher 大脑中均不存在成熟的少突胶质细胞。
Feutz等人（1995）证明组织培养中的jimpy少突胶质细胞对碱性成纤维细胞生长因子没有反应。
Gencic and Hudson（1990）证明jimpy-msd（髓磷脂合成缺陷）小鼠具有ala242-to-val（A242V；300401.0019）Plp1基因突变。
为了研究jimpy 小鼠中PLP突变的发病机制，Schneider等人（1995）利用该基因的X连锁，用野生型PLP转基因补充jimpy。在这种人工杂合的情况下，jimpy 突变成为遗传显性突变。在细胞水平上，尽管 PLP 基因和常染色体转基因共表达，但少突胶质细胞的存活率几乎没有增加。在存活的少突胶质细胞中，野生型 PLP 具有功能并且在髓磷脂中可通过免疫检测到。此外，压缩的髓鞘恢复了正常的周期性。这表明，尽管存在功能性野生型 PLP，但错误折叠的 jimpy PLP 本身就是异常少突胶质细胞死亡的主要原因。
Koeppen et al.（1988）和Boison and Stoffel（1989）表明大鼠X染色体连锁“髓磷脂缺乏”突变（md）与PMD同源。Duncan等人（1987）提出的证据表明PLP基因的缺陷是导致髓鞘形成不足的原因。有髓纤维髓磷脂碱性蛋白（159430）呈阳性，PLP呈阴性。
Schneider et al.（1992）证明小鼠突变体“rumpshaker”（rsh）具有ile186-to-thr（I186T; 300401.0013）PLP膜嵌入结构域的突变。令人惊讶的是，“摇屁股”小鼠虽然缺乏髓磷脂，但却具有正常的寿命和完整的形态正常的少突胶质细胞。因此，髓鞘形成不足可以从基因上与 PLP 依赖性少突胶质细胞变性区分开来。Schneider et al.（1992）认为，PLP 在神经胶质细胞发育中具有重要功能，不同于其后来在髓磷脂组装中的作用，并且这种作用的二分法可以解释 Pelizaeus-Merzbacher 病的临床谱。
麻痹性震颤（PT）是龙猫兔的一种性染色体连锁疾病，与中枢神经系统髓鞘形成低下但周围神经系统髓鞘正常有关，导致身体震颤和肢体麻痹。尽管髓鞘质为正常值的 30%，但少突胶质细胞的数量并未减少，也没有出现少突胶质细胞过早死亡的情况。Tosic等人（1994）在pt兔中证明了蛋白脂质蛋白基因外显子2中的T-A颠换，这将导致第一个潜在跨膜结构域末端的组氨酸被谷氨酰胺取代。
Klugmann et al.（1997）通过定向破坏产生了缺乏PLP和DM20的小鼠。缺乏 Plp 基因表达的突变小鼠未能表现出已知的髓鞘发育不良表型。由于无法编码 PLP/DM20 或 PLP 相关多肽，少突胶质细胞仍然能够使所有口径的 CNS 轴突有髓鞘化并组装致密的髓鞘。然而，从超微结构来看，髓磷脂中的电子密集周期内线仍然浓缩，这与其物理稳定性降低相关。Klugmann et al.（1997）得出结论，髓磷脂压缩后，PLP形成稳定的膜连接，类似于拉链。他们表示，髓鞘形成障碍和少突胶质细胞死亡是其他 PLP 突变的附带现象，并且在 PLP 无效等位基因中与髓磷脂过早损坏的风险无关。Griffiths et al.（1998）表明，Plp-Dm20 -/- 小鼠组装了致密的髓鞘，但随后出现了广泛的轴突肿胀和变性，主要与小口径神经纤维有关。缺乏髓磷脂碱性蛋白（MBP）的髓鞘障碍性颤抖小鼠中不存在类似的肿胀，但在MBP/Plp双突变体中再次出现。Griffiths et al.（1998）得出结论，纤维变性可能继发于轴突运输受损，可能表明有髓轴突需要局部少突胶质细胞的支持。
“摇晃小狗”（Nadon et al., 1990）是狗体内的 PLP 突变。
Readhead et al.（1994）生成了表达野生型Plp基因常染色体拷贝的正常小鼠系，发现Plp基因剂量增加2倍会导致髓鞘形成不足、星形细胞增多、癫痫发作和过早死亡。他们得出的结论是，髓鞘形成过程对 PLP 基因表达的准确水平非常敏感。
Prukop 等人（2014）研究了 Readhead 等人（1994）开发的转基因小鼠菌株，Plp1 基因剂量增加了 2 倍。核黄体酮受体（PGR；与对照组相比，拮抗剂 Lonaprisan 607311 减少了治疗转基因小鼠中枢神经系统中的 Plp1 mRNA。治疗 10 周后，与对照组相比，接受治疗的小鼠表现出较少的神经系统体征进展，表明 Plp1 对运动表型的剂量效应。与未治疗的小鼠相比，Lonaprisan 还增加了突变小鼠皮质脊髓束中有髓轴突的数量。然而，Lonaprisan 不影响髓鞘形成不足的程度，也不改变无髓鞘轴突的数量。研究结果表明，少突胶质细胞中 Plp1 的过度表达会通过功能获得而导致有髓轴突的丧失。小鼠大脑微阵列和RT-PCR分析表明，Lonaprisan下调了参与细胞凋亡的基因，包括Bax（600040）和Casp7（601761）。Lonaprisan 还可以防止突变小鼠大脑中的少突胶质细胞损失并减少星形胶质细胞增生。该研究提供了一个原理证明，即药物靶向核黄体酮受体（一种转录因子）可以通过增加 Plp1 剂量来抑制动物体内 Plp1 的表达，从而改善轴突损失并减缓疾病进展。
▼ 历史
Wolfslast（1943）报道的一个家族，他称之为痉挛性截瘫，是X染色体连锁痉挛性截瘫的一个例子。一名受影响的男性活了 50 ，另一名男性活了 20 岁。一名女性携带者出现了眼球震颤。然而，Becker（1961）表达了Wolfslast一家患有Pelizaeus-Merzbacher综合症的观点，Verschuer（1958）也表达了同样的观点。
