布卢姆综合症; BLM

BLOOM 综合症

BS; BLS
小头畸形、生长受限和姐妹染色单体交换增加 1；MGRISCE1

布卢姆综合征（BLM），也称为小头畸形、生长受限和姐妹染色单体交换-1（MGRISCE1）增加，是由 RECQL3 中的纯合子或复合杂合子突变引起的基因（BLM；604610）在染色体 15q26 上。

▼ 说明

布卢姆综合征（BLM）是一种常染色体隐性遗传病，以产前和产后生长缺陷为特征；光敏性皮肤变化；免疫缺陷; 胰岛素抵抗; 患糖尿病的风险增加；癌症早期发病和多种癌症发展的风险大大增加；和染色体不稳定（Cunniff et al., 2017 总结）。

小头畸形、生长受限和姐妹染色单体交换增加的遗传异质性

另见MGRISCE2（618097），由染色体17p12上的TOP3A基因（601243）突变引起。

▼ 临床特征

German等（1977）发现，在以色列，布卢姆综合症只发生在德系犹太人中。German等人（1984）指出，布卢姆综合征登记处有103名患者的信息，其中只有45名在文献中报道过。值得注意的是 7 名日本患者发生了 BS。103 名患者中有 80 名存活，平均年龄 18.2 岁。已检测出 28 例恶性肿瘤，平均年龄为 20.7 岁。

German和Takebe（1989）提出，不同种族群体皮肤色素沉着的差异可能赋予对光化辐射的一定程度的保护，从而掩盖了布卢姆综合征的特征性面部症状之一，即毛细血管扩张。因此，某些人群中的布卢姆综合征可能未被充分诊断。

Van Kerckhove et al.（1988）发现布鲁姆综合征患者的美洲商陆有丝分裂原诱导的淋巴细胞激活替代途径存在特殊缺陷。

Legum等人（1991）描述了一名受影响的伊朗犹太男性，这可能是文献中报道的第一个明确的非德系犹太患者。该患者还有另一种独特的并发症：心肌病。

German 和 Takebe（1989）报道的 14 例日本病例与其他地方发现的大多数病例有所不同，因为长头畸形是一个不太恒定的特征，面部皮肤病变不太明显，危及生命的感染也不太频繁。然而，发现了肿瘤形成的特征倾向以及可能的糖尿病倾向。German（1990）指出，成熟期发病型糖尿病在第二个或第三个十年中发展，已被证明是一个常见特征。Mori等人（1990）报道了布鲁姆综合征中的糖尿病。

Szalay 和 Weinstein（1972）报告了他们认为是第一例黑人患者的布卢姆综合征病例。这名13岁女性从出生起就对阳光敏感，生长发育迟缓，但没有毛细血管扩张性红斑。她的父母是近亲结婚，她的染色体也发生了改变。German（Szalay，1978）证实该患者患有布卢姆综合征。

German（1988）指出，他所知道的最长的生存期是一名男子在10年前患乙状结肠癌后死于食道癌，享年48岁。德国人（1990）已对全世界近150个病例进行了编目；他亲自检查了其中 96 名患者。犹太患者占该群体的 32%，其中除 1 人外均为德系犹太人。使用姐妹染色单体交换（SCE）作为交叉校正量度的互补研究表明，这是一种疾病。36 例犹太病例中有 2 例被发现有父母近亲关系，75 例非犹太人病例中有 25 例被发现有父母近亲关系。杂合子不显示姐妹染色单体交换增加。German（1990）没有发现强制性杂合子患癌症的频率增加。

Passarge（1991）在20年的时间里对德国的10名患者进行了观察。一名患者在 5 岁时死于急性白血病，第二名患者在 18 岁时死于肺纤维化和支气管扩张，第三名患者在 21 岁时死于霍奇金淋巴瘤，随后死于白血病。

German（1992）报告称，截至1990年1月1日，布卢姆综合症登记处共有132例病例，其中127例在婴儿期存活。总共有 93 人还活着。39名死亡患者中，有31人死于癌症，平均年龄为27.8岁；癌症被诊断的年龄从4岁到46岁不等。在 46 名癌症患者中，14 名患有超过 1 个原发肿瘤，2 名患有超过 2 个原发肿瘤，1 名患有超过 3 个原发肿瘤。

Chisholm等人（2001）报道了一名具有典型布卢姆综合征临床特征的19岁女性成功怀孕。由于临床检查时骨盆较小，患者接受了计算机断层扫描骨盆测量，结果显示骨盆容量充足。妊娠32周时发生早产，婴儿最终在妊娠35周时分娩。该婴儿的身长和体重均低于胎龄的十分之一，但其他方面都很健康。由于早产发生在这种情况以及先前报道的布卢姆综合征妊娠中（Mulcahy 和 French，1981），Chisholm 等人（2001）建议加强对布卢姆综合征孕妇早产的监测。

Cunniff et al.（2017）指出，患有布鲁姆综合征的男性总是不育，并被发现患有无精症或严重少精症。受影响的女性青春期延迟和更年期提前。

Ababou（2021）在对布卢姆综合征的回顾中，总结了 1954 年至 2018 年布卢姆综合征登记处报告的 145 名患者中诊断出的 277 种癌症。报告了 77 种血液系统恶性肿瘤，其中淋巴瘤是此类中报告最多的（37 例）），其次为急性髓系白血病（17例）。癌症报告130次，其中结直肠癌报告最多（28例），其次是乳腺癌（24例）和基底细胞癌（13例）。20例罕见肿瘤病例中，肾母细胞瘤报道8例。

▼ 生化特征

Landau 等人（1966）描述了一名 Bloom 综合征患者，其父母是远房表兄弟姐妹，且血清 γ-A 和 γ-M 蛋白水平较低。

Vijayalaxmi等人（1983）发现布卢姆综合征患者的淋巴细胞对嘌呤类似物6-硫鸟嘌呤的细胞耐药率约为正常人的8倍。据报道，具有特定位点突变的细胞在BS成纤维细胞培养物中异常大量存在，例如6-硫鸟嘌呤抗性和白喉毒素抗性细胞。

Seal等人（1991）将来自不同种族背景的人的2种非转化细胞株的尿嘧啶DNA糖基化酶与2种不同的、同样高度纯化的正常人尿嘧啶DNA糖基化酶进行了比较。对于 4 种中的每一种，观察到的分子量均为 37 kD。与正常人类酶相比，布卢姆综合征酶的等电点有很大差异，并且不耐热。它们表现出不同的 K（m）和 V（max），并且对 5-氟尿嘧啶和 5-溴尿嘧啶、嘧啶类似物显着不敏感，这些嘧啶类似物会大大降低正常人类酶的活性。特别是，每种布卢姆综合征酶需要高出 10 至 100 倍浓度的每种类似物才能实现相当的酶活性抑制。

▼ 其他特点

Langlois等人（1989）使用血型糖蛋白A测定来测量MN血型的红细胞变异的频率，这些红细胞缺乏该蛋白质的1个等位基因形式的表达，可能是由于红系前体细胞中的突变或重组事件所致。布卢姆综合征患者的血液显示 3 种类型的变异频率增加了 50 至 100 倍，即具有半合子表型的变异体、具有纯合子表型的变异体以及具有 1 个基因座表达部分缺失的变异体。纯合变异的高频率表明等位基因分离的改变，可以作为体内体细胞交叉增加的证据。

体细胞中功能性半合性和纯合性的增加可能与布卢姆综合征患者的高癌症风险有关。在紫外线、X 射线或限制性内切酶造成 DNA 损伤后，哺乳动物细胞的细胞核中会出现 p53（191170）蛋白的积累。含有 p53 结合位点的启动子对 DNA 损伤表现出显着的转录反应。p53 对 X 射线的响应很快，在辐射后 2 小时达到峰值，但非常短暂，并且与 UV 响应相比，其幅度有所降低。Lu和Lane（1993）发现共济失调毛细血管扩张症（208900）或着色性干皮病互补A组（278700）患者的细胞p53反应没有实质性缺陷。相比之下，布卢姆综合征患者的 11 个原代培养物中有 2 个显示，在紫外线照射或 SV40 感染后完全没有 p53 积累，并且在 X 射线检查后出现严重延迟和异常的反应。

▼ 遗传

Szalay（1963）首次提供了布卢姆综合征遗传基础的证据。他描述了一个孤立的病例，该病例的父母是表亲，还有两个受影响的兄弟姐妹。常染色体隐性遗传由German（1969）建立，他维护着一个世界范围的登记并定期报告（例如，German et al., 1979）。在当时已知的 21 个患有布鲁姆综合症的家庭中，有 12 个是德系犹太人，其中只有 1 对父母是近亲结婚。另一方面，9 个非犹太人婚姻中有 6 个是近亲结婚。犹太人的突变似乎起源于东欧的局部地区。

German和Takebe（1989）报道日本已发现来自12个家庭的14名患者。出生地相距较远，而且父母近亲结婚的频率高于一般人群，表明这种突变虽然罕见，但在该国广泛分布。互补研究表明，日本病例与德系犹太人病例和非德系犹太人病例涉及相同的基因位点。

▼ 临床管理

German（1992）评论说，BS肿瘤本身，例如白血病骨髓细胞，表现出与BS患者的非肿瘤细胞类似的高姐妹染色单体交换率。临床差异在于，BS 中的白血病通常表现为白细胞减少而不是白细胞增多。

German（1992）建议不要对儿童频繁进行血液学检查，以免产生不良心理影响。BS尚未进行同种异体骨髓移植。可以争论尽快为任何患有 BS 的人确定潜在的骨髓捐赠者，并且可以考虑冷冻保存在确定 BS 孩子后可能出生的 HLA 匹配同胞的脐带血干细胞，以便以后可能进行移植。

▼ 细胞遗传学

在布卢姆综合征中观察到多个看似非特异性的染色体断裂，如范可尼贫血（227650），并且可能与白血病的高发病率有关（German et al., 1965；German, 1992）。（Bloom 和 Fanconi 综合征是染色体断裂或染色体断裂综合征。）

Schroeder和German（1974）表明，范可尼细胞中的染色体畸变比布卢姆细胞中的染色体畸变更多。在布卢姆综合征中，大多数交换发生在同源染色体之间，即姐妹染色单体交换，而在范科尼综合征中，它们通常发生在非同源染色体之间。姐妹染色单体交换代表了可用于诊断（包括产前诊断）的细胞学标记。没有已知的载体状态测试；杂合子中姐妹染色单体交换的频率并不异常（German et al., 1977）。

尽管基本缺陷的性质尚不清楚，但 Rudiger 等人（1980）的工作表明，由于缺乏由共培养的正常细胞提供的物质，导致布卢姆综合征成纤维细胞中姐妹染色单体交换率降低。自发性 SCE，而非诱变剂诱导的 SCE，会被正常细胞条件培养基中存在的 Bloom 校正因子所抑制。对照细胞以及范可尼贫血和着色性干皮病细胞使布卢姆细胞中姐妹染色单体交换率降低约45%至50%（Bartram et al., 1981）。相比之下，Bloom杂合细胞仅使SCE率降低16%至18%。Bartram et al.（1981）将这些发现解释为剂量效应的指示。他们得出的结论是，数据表明存在一种“校正因子”，该因子在纯合布卢姆细胞中不活跃或不存在，而在杂合子中则减少。它可能与Bloom基因座的正常基因产物相同或密切相关。

Weksberg 等人（1988）解决了低 SCE 布卢姆综合征表型的显性或隐性问题。尽管大多数 BS 患者的细胞表现出高 SCE，但一些患者的淋巴细胞表现出高 SCE 和低 SCE 的二态性。对高SCE淋巴母细胞系进行诱变，并分离出携带哇巴因抗性和硫鸟嘌呤抗性标记的克隆作为融合亲本。当与低 SCE BS 系融合时，发现该杂交种具有低 SCE 水平，从而确立了低 SCE 表型的优势。Weksberg 等人（1988）采用同样的方法，使用源自不同种族患者的高 SCE 淋巴母细胞系进行了互补分析：德系犹太人、法裔加拿大人、门诺派和日本人。在任何杂交中均未发现 BS 细胞的高 SCE 特征得到纠正。因此，单一基因导致 BS 患者的高 SCE 表型。

Poppe等（2001）介绍了一名诊断为FAB亚型M1的急性髓系白血病（AML）的Bloom综合征患者的细胞遗传学研究结果，并回顾了文献，发现优先发生全部或部分丧失患有 AML 或骨髓增生异常综合征的 BS 患者的染色体 7。

▼ 测绘

Lander 和 Botstein（1987）指出，在近亲结婚受影响儿童的 DNA 研究中，使用 RFLP 可以有效地绘制隐性遗传病图谱。该方法被作者称为“纯合性作图”，涉及通过以下事实来检测疾病基因座：在此类近交儿童中，相邻区域在血统上优先是纯合的。他们表明，第一代表亲婚姻中受影响的单个孩子所包含的联系信息总量与拥有 3 个受影响孩子的核心家庭相同。他们提出的计算表明，在给定完整的 RFLP 连锁图谱的情况下，通过研究来自十几个不相关、受影响的近交儿童的 DNA 来绘制隐性疾病基因图谱应该是可行的。Lander 和 Botstein（1987）指出布卢姆综合症是这种类型映射的一个很好的候选者。已知大约有 100 名在世受影响者，但已知只有 8 个家庭有 2 名受影响成员，以及 1 个家庭有 3 名受影响成员。这对于传统的连锁分析来说是不够的。相比之下，至少有 24 名受影响者是表兄弟结婚的孩子。在一些更常见的隐性遗传疾病中，例如 Werdnig-Hoffmann 综合征（253300），由于受影响的儿童在年轻时死亡，多重家庭可能很难收集。

由于布卢姆综合征非德系犹太人家庭的父母近亲率较高，Ellis等人（1992）能够进行纯合性映射。发现与远端 15q，特别是 15q26.1 上的位点存在紧密连锁（German et al., 1994）。FES 基因内含子（190030）的多态性四核苷酸重复在 26 名父母为近亲的布卢姆综合征患者中的 25 名是纯合的（German et al., 1994）。Woodage 等人（1994）报告的一位患者中该染色体存在母本单亲二体性，进一步支持了 BLM 基因在染色体 15 上的定位。该患者同时具有Bloom综合征和Prader-Willi综合征（PWS；176270）。来自母体的 2 个染色体 15 之间的减数分裂重组导致近端 15q 异二体和远端 15q 异二体。在该个体中，布卢姆综合征可能是由于位于 15q25 的 D15S95 端粒基因的纯合性所致，而不是由于遗传印记（PWS 发生的机制）所致。该报告首次将二体分析应用于疾病基因的区域定位。Ellis 等人（1994）发现 FES 基因座和 D15S127 基因座上的特定等位基因存在惊人的关联，这两个基因座都与 BLM 紧密相连。这种连锁不平衡为创始人效应假说提供了强有力的支持，该假说解释了大约十分之一的德系犹太人携带布鲁姆综合症突变这一事实。

布卢姆综合征的罕见性及其遗传的隐性本质限制了通过连锁方法绘制基因图谱。McDaniel 和 Schultz（1992）使用布卢姆综合征细胞作为微细胞介导的细胞系转移的受体来绘制导致姐妹染色单体交换表型升高的互补的基因座。通过研究 Bloom 细胞系 GM08505（Coriell Institute），其 SCE 的稳定频率比对照值高 10 倍，他们证明人类染色体 15 的转移纠正了这一缺陷。

Straughen 等人（1996）描述了由 P1 克隆和含有 BLM 基因的酵母人工细胞（YAC）构建的 15q26.1 区域的 2 Mb 连续图谱。他们还报告了该区域的远程限制图。

▼ 分子遗传学

Cairney 等人（1987）描述了 3 名 Bloom 综合征患者的肾母细胞瘤。3 名患者中有 1 名是双侧肾母细胞瘤。Cairney et al.（1987）推测体细胞重组的增加可能介导纯合性的高转化率。一些发现表明，体细胞重组导致了布卢姆综合征的纯合性，包括受影响黑人儿童皮肤上的“双斑”或色素沉着过度和色素沉着不足的区域（Festa et al., 1979）、之间交换频率的增加近端着丝粒染色体的卫星茎（Therman et al., 1981），以及 AB 血型杂合的布卢姆综合征患者红细胞中变异血型表型的增加（Ben-Sasson et al., 1985）。

Petrella 等人（1991）在一对有布卢姆综合征后代风险的夫妇怀孕时观察到涉及染色体 2、8 和 11 的常染色体三倍体。SCE 率表明，受孕者要么是布卢姆综合征突变杂合子，要么是正常纯合子。他们还在一名非德系犹太人中发现了布卢姆综合症基因，并报告了一名布卢姆综合症患者患有髓母细胞瘤。

布卢姆综合征细胞的超突变性包括超重组性。Ellis et al.（1995）指出，虽然所有布卢姆综合征患者的细胞都表现出诊断性的高SCE率，但在某些人的血液中存在少量低SCE淋巴细胞。低SCE率的类淋巴母细胞系（LCLs）可以从这些低SCE率的淋巴细胞中培养出来。在 11 名 BS 患者的多个低 SCE LCL 中，15q 上 BLM 远端的多态性基因座在 5 名患者的 LCL 中变得纯合，而在所有低 SCE LCL 中，靠近 BLM 的多态性基因座仍然是杂合的。这些观察结果支持了这样的假设：在患有 BS 的人中，低 SCE 淋巴细胞是通过 BLM 内的重组而产生的，这些人遗传了父系和母系衍生的 BLM 等位基因在不同位点发生突变。这些复合杂合子的前体干细胞中的这种重组事件因此产生了一种细胞，其后代具有功能上的野生型基因和表型上的低SCE率（Ellis等人，1995）。Ellis 等人（1995）使用低 SCE LCL，其中纯合性已减少，通过称为体细胞交叉点（SCP）映射的方法来定位 BLM。通过将上述 5 个人的重组低 SCE LCL 的基因型与其 BLM 周围区域基因座的组成基因型进行比较，确定了 BLM 的精确图谱位置。该策略是鉴定在低SCE LCL中可能是本质上杂合的且已降低为纯合性的最接近的多态性基因座，并鉴定在它们中仍保持本质上杂合的可能的最远端多态性基因座。BLM 必须处于由减少的（远端）和未减少的（近端）杂合标记定义的短区间内。这种方法的功效仅受到 BLM 附近可用多态位点密度的限制。布卢姆综合征的候选基因，命名为 BLM（RECQL3），是通过直接选择源自基因组 250 kb 片段的 cDNA 来鉴定的，BLM 已通过 SCP 作图分配到该片段。对 13 名无关的 BLM 患者进行突变分析，发现 10 名患者的基因有 7 个独特的突变。7 个突变中有 4 个导致了转录的提前终止，表明大多数布卢姆综合征病例的原因是 RECQL3 基因产物酶活性的丧失。RECQL3 功能丧失突变的鉴定与常染色体隐性遗传一致，并且 RECQL3 与 RecQ 基因家族成员的同源性表明它具有酶活性。在 4 名具有犹太血统的人中，鉴定出 RECQL3 中核苷酸 2281 处纯合的 6 bp 缺失/ 7 bp 插入。纯合性是可以预测的，因为在患有 Bloom 综合征的德系犹太人中检测到 RECQL3、D15S127 和 FES 之间存在连锁不平衡（Ellis et al., 1994）。因此，这是德系犹太人的始祖突变。Ellis 等人（1995）提出，RECQL3 基因产物的缺失可能会破坏参与 DNA 复制和修复的其他酶的稳定性，这可能是通过直接相互作用以及通过对 DNA 损伤的更普遍的反应来实现的。

Ellis et al.（1999）描述了当正常的BLM cDNA稳定转染到SV40转化的成纤维细胞和Epstein-Barr病毒转化的两种BS细胞中时，对BS异常细胞表型（即SCE率过高）的影响淋巴母细胞。实验证明，BLM cDNA 编码一种功能蛋白，能够使 BS 细胞独特的高 SCE 表型恢复或趋于正常。

Ellis 等人（1995）在布卢姆综合征患者中发现了 BLM 基因的链终止突变。对 13 名无亲属关系的 BS 患者进行突变分析，发现 10 名患者的 BLM 基因存在 7 个独特的纯合突变（参见例如 604610.0001-604610.0002）。在4名犹太血统的人中，鉴定出插入/缺失突变（604610.0001）。纯合性是可以预测的，因为在患有布鲁姆综合征的德系犹太人中检测到了 BLM、D15S127 和 FES 之间的连锁不平衡（Ellis 等，1994）。因此，携带这种突变的人是德系犹太人群体的创始人，几乎所有患有布鲁姆综合症的德系犹太人都从这个共同祖先的血统身份继承了这种突变。

Foucault等人（1997）在一名布卢姆综合征患者以及高SCE和低SCE细胞系中鉴定了cys1036-to phe（C1036F; 604610.0004）肽C端区域的取代以及影响RECQL3基因表达的未识别突变。Foucault et al.（1997）得出结论，体细胞基因内重组导致细胞具有携带2个亲代RECQL3突变的非转录等位基因和允许回复到低SCE表型的野生型等位基因。高SCE细胞中拓扑异构酶II-α（126430）mRNA和蛋白水平降低，而相应低SCE细胞中则正常。Foucault et al.（1997）提出，除了假定的解旋酶活性外，RECQL3可能还参与转录调控。

Ababou（2021）总结了已报道的布卢姆综合征中的 RECQL3 突变。在报告的 151 个个体突变中，80 个是错义或无义，36 个是小或大缺失，18 个是小或大插入，16 个是剪接突变，1 个是小插入缺失。这些突变要么导致蛋白质提前终止（80% 的病例），要么导致蛋白质解旋酶活性丧失（20% 的病例）。

关联待确认

有关布卢姆综合征样表型与 RMI1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 610404.0001。

有关 Bloom 综合征样表型与 RMI2 基因缺失之间可能关联的讨论，请参阅 612426.0001。

▼ 动物模型

Chester等人（1998）发现，小鼠布卢姆综合征基因中发生定向突变的纯合小鼠胚胎发育迟缓，并在胚胎第13.5天死亡。通过其同源序列、染色体位置以及培养的鼠类 Blm -/- 成纤维细胞中大量姐妹染色单体交换的表现，他们确定中断的基因是人类 BLM 基因的同源物。人类中所见的比例侏儒症与小鼠 Blm -/- 胚胎在妊娠中期所见的体积小和发育迟缓（12 至 24 小时）一致。突变胚胎的生长迟缓可以通过限制于早期植入后胚胎发生的外胚层细胞凋亡的增加来解释。突变胚胎在 13.5 天后无法存活，此时表现出严重贫血。来自 Blm -/- 胚胎的红细胞及其前体在外观上是异质的，并且具有增加的大红细胞和微核数量。红细胞中的凋亡波和微核的出现很可能是由于复制或分离细胞的影响而引起的 DNA 受损的细胞后果。

Luo等人（2000）利用胚胎干细胞技术培育出了可存活的布卢姆综合征小鼠，这种小鼠容易患上多种癌症。这些小鼠的细胞系显示有丝分裂重组率升高。他们证明，体内有丝分裂重组导致的杂合性丢失率增加构成了导致这些小鼠肿瘤易感性的潜在机制。

▼ 历史

Willis and Lindahl（1987）和Chan et al.（1987）孤立证明了Bloom综合征中DNA连接酶I（126391）的异常。DNA连接酶I和DNA聚合酶α（312040）是在DNA复制过程中发挥作用的酶；DNA连接酶II和DNA聚合酶β（174760）在DNA修复过程中发挥作用。DNA 连接酶 I 的物理特性的变化表明主要缺陷存在于 DNA 连接酶 I 的结构基因中，特别是热敏感性（Willis 和 Lindahl，1987）和聚集特性的改变（Chan 等，1987）。对源自日本布卢姆综合征病例的成纤维细胞系进行的实验表明，来自该来源的 DNA 连接酶 I 不具有明显的热敏感性或存在量减少。Chan和Becker（1988）还得出结论，DNA连接酶I基因的突变可能是布卢姆综合征的主要代谢缺陷的原因。他们的数据表明，DNA 连接酶 I 的缺陷不是由于蛋白质分子数量的减少或抑制物质造成的，而是至少部分是由于酶的 ATP 结合和/或水解活性造成的。

Willis等人（1987）发现来自7名布卢姆综合征患者的所有细胞系都含有一种具有不寻常特性的DNA连接酶I。在 6 个品系中，酶活性降低，残留酶异常耐热。在第七个细胞系中，他们发现了连接酶 I 的二聚体而不是单体形式。代表其他遗传性疾病的几种细胞系具有明显正常的 DNA 连接酶。这些数据被解释为表明 BLM 是由于 DNA 连接酶 I 的结构缺陷造成的，该缺陷是由至少 2 个替代位点之一发生的“泄漏”点突变引起的。如果主要缺陷在于DNA连接酶I的结构基因，那么Barnes等人（1990）推断布卢姆综合征的突变发生在编码DNA连接酶I的染色体19上。

由于DNA连接酶I活性的改变是布卢姆综合征细胞一致的生化特征，Petrini等人（1991）从正常人类细胞中克隆了DNA连接酶I cDNA。来自正常和 BS 细胞的人类 DNA 连接酶 I cDNA 补充了酿酒酵母 DNA 连接酶突变，并且从表达正常和 BS cDNA 的酿酒酵母转化体制备的蛋白质提取物含有相当水平的 DNA 连接酶 I 活性。对代表 2 种异常 DNA 连接酶 I 分子表型的 2 个 BS 成纤维细胞系中 DNA 连接酶 I 表达进行的 DNA 测序和 Northern 印迹分析表明，该基因在 BS 细胞中未发生改变。因此，作为基本缺陷，必然涉及连接酶I基因突变以外的因素。

Nicotera等（1989）提出，布卢姆综合征的主要生化缺陷是超氧自由基阴离子的长期过量产生。他们认为，过氧化物去除效率低可能是造成布卢姆综合征细胞中姐妹染色单体交换率高和染色体损伤的原因。Seal等人（1988）描述了一种通过酶联免疫吸附测定（ELISA）定义的单克隆抗体，它与人胎盘的正常尿嘧啶DNA糖基化酶（191525）以及来自正常人类细胞类型和13种异常细胞的糖基化酶发生反应。人类细胞株。另一方面，该抗体既不识别也不抑制来自 5 种不同的布卢姆综合征细胞株中任何一种的天然尿嘧啶 DNA 糖基化酶。该抗体缺乏免疫反应性，作者将其命名为 40.10.09，建议将其作为布卢姆综合征早期诊断的测试。

Ferrara et al.（1967）报道了一位“华裔美国人”的布鲁姆综合症；但后来诊断（Ferrara, 1972）修改为局灶性真皮发育不全（305600）。

Thompson等人（1982）发现在具有DNA修复缺陷的突变中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系（EM9）中姐妹染色单体交换大大增加（见126340）。在人类-CHO 体细胞杂交中，人类染色体 19 补充了该缺陷。将布卢姆综合征对应到染色体 15 排除了这是布卢姆综合征缺陷的可能性。