由于 SAPOSIN C 缺乏而导致的非典型戈谢病; GDSAPC

皂苷 C 缺乏症

有证据表明，saposin C 缺乏引起的非典型戈谢病（GDSAPC）是由编码 saposin C 的基因复合杂合突变（PSAP；176801）在染色体10q22上。

由saposin C缺乏引起的非典型戈谢病与神经病性戈谢病（231000）有相似的表型，后者是由β-葡萄糖苷酶基因（GBA）突变引起的；606463）。

▼ 临床特征

Christomanou等人（1986）报道了一名患有非典型戈谢病的患者，该患者与正常的β-葡萄糖苷酶活性和saposin C（一种增强β-葡萄糖苷酶活性的激活蛋白）缺乏有关。该患者约 4 岁时出现神经系统疾病，并于 14 岁时死亡（Tylki-Szymanska et al., 2007）。

Christomanou等人（1989）报道了第二例与saposin C缺乏相关的非典型戈谢病患者。患者是一名 8 岁男孩，出现短暂意识丧失、肌阵挛性抽搐和对抗癫痫药物耐药的全身性癫痫发作。他出现进行性水平眼肌麻痹、锥体和小脑体征，并于 15.5 岁时去世。Pampols 等人（1999）报道的神经病理学研究表明，神经元细胞丢失和神经吞噬、大量神经元内脂质储存以及血管周围戈谢细胞的缺乏。电子显微镜显示了不同类型的储存，包括脂褐质颗粒以及具有平行双层阵列的细胞体，这些双层阵列被认为是由储存的脂质形成的。一般脑脂质成分没有显示任何主要脂质部分的显着增加或减少，但几个解剖区域的皮质中的葡萄糖神经酰胺浓度显示出显着增加。

Tylki-Szymanska 等人（2007）报道了 2 名同胞因 saposin C 缺乏而患有非典型非神经病性戈谢病。先证者在 35 岁时出现严重肝脾肿大、骨质减少、恶病质、贫血和血小板减少症。他小时候被诊断出患有戈谢病，但因失访而没有接受治疗。成年后，影像学研究显示锥形瓶骨畸形，但没有大脑异常。他的妹妹的症状不太严重。患者白细胞和成纤维细胞中的β-葡萄糖苷酶活性正常。两名患者均表现出血清葡萄糖神经酰胺升高和壳三糖苷酶（CHIT1；600031）。

▼ 分子遗传学

在Christomanou等（1986）报道的非典型戈谢病和saposin C缺乏症患者中，Schnabel等（1991）发现了PSAP基因的杂合突变（176801.0004）。研究表明，该患者的这种突变和 PSAP 基因的另一种致病性突变是复合杂合子。

在Christomanou等人（1989）报道的患者中，Rafi等人（1993）和Diaz-Font等人（2005）鉴定出PSAP基因的致病性突变（分别为176801.0010和176801.0011）。

Tylki-Szymanska 等人（2007）在 2 名因 saposin C 缺乏而患有非典型戈谢病的成年同胞中发现了 PSAP 基因的复合杂合突变（176801.0005 和 176801.0012）。

▼ 基因型/表型相关性

Vaccaro 等人（2010）对 4 名戈谢病患者 PSAP 基因 saposin C 结构域携带突变的细胞的生物学特性进行了表征。2例患者存在半胱氨酸残基突变，另外2例为L349P（176801.0012）和M1L（176801.0005）突变的复合杂合子。在 4 个 saposin C 缺陷细胞系中，prosaposin 被正常加工和分选，saposin C 的缺乏主要是由于晚期内体/溶酶体环境中 saposin C 的不稳定性。saposin C 的减少或缺失影响了葡萄糖神经酰胺酶的细胞内定位，这种酶通常存在于酸性细胞器中，例如成熟的溶酶体，但定位于突变成纤维细胞中酸性较低的结构。在携带涉及半胱氨酸残基的 PSAP 突变的细胞中观察到最低水平的 saposin C 和增强的自噬。4 个 saposin C 缺陷的成纤维细胞系储存葡萄糖神经酰胺、神经酰胺和胆固醇，最后 2 种脂质明显位于溶酶体中。观察到saposin C突变类型与戈谢表型之间存在相关性，涉及半胱氨酸残基的突变导致戈谢病的神经系统变异。