脑桥小脑发育不全，6 型; PCH6

脑病，致命性婴儿病，伴有线粒体呼吸链缺陷

桥小脑发育不全6型（PCH6）是由编码线粒体精氨酰-tRNA合成酶（RARS2；RARS2）的基因纯合或复合杂合突变引起的。611524）在染色体 6q15 上。

▼ 说明

桥小脑发育不全（PCH）是一组异质性疾病，其特征是小脑和脑干异常小，并伴有严重的发育迟缓（Edvardson et al., 2007）。

PCH的表型描述和遗传异质性讨论参见PCH1（607596）。

▼ 临床特征

Edvardson et al.（2007）调查了 3 名患者，他们是西班牙裔犹太人近亲结婚的产物，他们患有婴儿脑病和假定的线粒体缺陷。3名受影响儿童中最大的孩子在数小时内出现全身肌张力减退和吸吮不良，3天时的脑磁成像（MRI）显示小脑和蚓部发育不全，但脑容量正常。从 1 周起反复出现的呼吸暂停可通过苯巴比妥控制，但从 2 个月起开始的顽固性癫痫发作对多种药物治疗有抵抗力。小头畸形在 1 岁时变得明显。没有达到发育里程碑，肌肉张力变得痉挛。眼底镜观察结果正常。系列脑部 MRI 显示小脑、脑桥、大脑皮层和白质进行性萎缩。患者于 16 个月大时死亡。该患者肌肉中线粒体复合物I、III、IV的活性明显降低，但复合物II的活性相对保留。家里的第四个孩子也是第二个受到影响的孩子是一个男孩，他从出生起就明显肌张力低下且昏昏欲睡。他被发现死在婴儿床上，当时只有 7 周大。家里的第五个孩子，也是受影响的第三个孩子，出生第一天的神经系统检查结果正常，但第二天就出现了呼吸暂停。3周大时，喂养不良、嗜睡和全身肌张力减退变得明显。4 个月大时，她出现全身性癫痫发作，头部生长停止。3 个月大时的脑部 MRI 显示全身萎缩，其中脑桥和小脑的变化最为明显。

Rankin et al.（2010）报道了一名由无血缘关系的英国父母所生的女孩，患有PCH6。正常分娩后，她在 19 小时后因喂养不良和呼吸频率高而入院。实验室研究显示血清乳酸升高，但通过治疗即可解决。后来她出现了严重的肌张力减退、肌阵挛发作、严重的发育迟缓、缺乏社交微笑、头部控制能力差以及喂养不良，需要进行胃造口术。14 个月大时的脑部 MRI 显示全身性脑萎缩、脑桥变薄和小脑半球萎缩。2 岁和 3 岁时的检查显示出严重的进行性小头畸形和畸形特征，例如双颞叶狭窄、眼睛深陷、鼻梁突出、脸颊丰满和上颚狭窄。她的手脚也出现水肿，由于肌张力低下导致上呼吸道阻塞，需要进行气管切开术。肌肉活检显示呼吸链活动正常。Rankin et al.（2010）注意到与PEHO综合征（260565）有一些表型重叠，但他们的患者没有视神经萎缩。

Li et al.（2015）报道了 2 名西班牙裔同胞患有 PCH6。两者均在出生后第一年出现肌张力减退和精神运动发育迟缓，而在出生后最初几个月的早期发育正常。不同的特征包括头部滞后或头部控制不良、反射弱发展为反射增强以及眼球运动失调。弟弟在 9 个月大时出现癫痫发作。4.5 岁时，他出现小头畸形、进行性视力丧失、丧失功能性言语、难治性癫痫发作、指趾畸形和拇指内收，需要管饲。脑成像显示后颅窝小、小脑蚓部发育不全、脑桥小、小脑萎缩以及额颞区蛛网膜下腔增大。妹妹受到的影响较轻：18 个月大时，她能够在支撑下坐下，并开始牙牙学语；脑部影像学显示小脑发育不全。她没有癫痫发作或视力丧失。

▼ 遗传

Li等（2015）报道的PCH6在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

在一个患有脑桥小脑发育不全的近亲西班牙裔犹太家族中，Edvardson 等人（2007）通过纯合性作图，在所有 3 名受影响患者的标记 D6S1546 和 D6S268 之间的 22.46 Mb 区域内的染色体 6 区域中鉴定出了相同的单倍型。

▼ 分子遗传学

在一个具有婴儿脑病对应到染色体 6q16.1 和假定的线粒体缺陷的西班牙裔犹太人血缘家庭中，Edvardson 等人（2007）对 RARS2 基因进行了测序，并鉴定了与该疾病分离的纯合内含子突变（611524.0001）。家庭。

Rankin等人（2010）在一名英国女孩中发现了RARS2基因的复合杂合突变（611524.0002和611524.0003），该女孩的父母无关，患有PCH6。每个未受影响的亲本对于其中一种突变都是杂合的。

Li等人（2015）在2名患有PCH6的西班牙裔同胞中鉴定出RARS2基因启动子的纯合突变（611524.0004）。与对照相比，患者细胞的 RARS2 表达降低，转染该突变的 HEK293 细胞中的荧光素酶研究显示，与野生型相比，启动子活性降低了 40%。