间 α-胰蛋白酶抑制剂，重链 4；ITIH4

间 α-胰蛋白酶抑制剂，重链样，1；ITIHL1
间 α-胰蛋白酶抑制剂，重链相关蛋白；IHRP
血浆激肽释放酶敏感糖蛋白 120；PK120

HGNC 批准的基因符号：ITIH4

细胞遗传学定位：3p21.1 基因组坐标（GRCh38）：3:52,812,962-52,830,672（来自 NCBI）

▼ 说明

间α-胰蛋白酶抑制剂（ITI）是一类结构相关的血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂，参与细胞外基质稳定和预防肿瘤转移。ITI家族包含多种由轻链（见176870）和可变数量的重链组成的蛋白质（Salier et al., 1987；Himmelfarb 等，2004）。

▼ 克隆与表达

Nishimura et al.（1995）鉴定出一个120kD的激肽释放酶-3（KLK3；176820）-来自人血浆的敏感糖蛋白（ITIH4）。这种糖蛋白被他们命名为 PK120，在血浆中以每毫升 80 微克的浓度循环，并被 KLK3 裂解成更小的片段。作者获得了纯化 PK120 的部分氨基酸序列，并据此设计了简并 PCR 引物。他们从人肝脏poly（A）+ RNA中获得了RT-PCR产物，并用它来筛选人肝脏cDNA文库。它们的 3,058 bp 的 PK120 cDNA 编码假定的 28 个氨基酸信号序列，随后是 902 个残基的成熟蛋白质，其中 211 个残基通过蛋白质测序得到证实。Northern 印迹在肝脏中鉴定出较强的 3.3-kb 转录物和较弱的 4-kb 转录物。该序列与间α-胰蛋白酶抑制剂（ITI）超家族具有相似性。

Saguchi等人（1995）报道了血浆中发现的糖蛋白的cDNA序列，他们将其命名为“α-胰蛋白酶抑制剂家族重链相关蛋白”（IHRP）。作者根据部分氨基酸序列设计了PCR引物，用于筛选肝脏cDNA。然后将产物用于筛选肝脏 cDNA 文库。完整的 IHRP cDNA 编码 930 个残基的蛋白质。N端28个氨基酸对应于分泌所需的信号肽。预测蛋白的前三分之二与ITI重链H1（ITIH1; 147270）（52%）, H2（ITIH2; 146640）（49%）、H3（ITIH3；146650）（57%）。Northern 印迹分析表明 IHRP 仅在肝脏中表达。

▼ 基因功能

Nishimura等人（1995）推测PK120蛋白水解产物可能与细胞外基质的主要成分透明质酸结合。

▼ 测绘

Tobe等（1995）报道了以2.5kb cDNA片段为探针的荧光原位杂交研究，表明ITIHL1基因位于染色体区域3p21-p14，ITIH1和ITIH3基因也位于该区域。这一结果，连同ITIHL1和其他2个基因的核苷酸序列之间的显着同源性，支持了ITIHL1是ITI重链进化相关基因家族成员的结论。

Jean等人（1997）通过原位杂交将人类ITIH4基因定位到3p21.2-p14.1。他们通过种间回交分析将小鼠 Itih4 基因定位到染色体 14。在人类和小鼠中，ITIH4 基因定位在 ITIH1 和 ITIH3 基因附近。Diarra-Mehrpour et al.（1998）报道，3个ITIH基因以ITIH1--ITIH3--ITIH4排列成一个跨度为45 kb的簇。ITIH4 基因的转录方向与其他基因相反。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 重新分类 - ITIH4 多态性

ITIH4、IVS17、+8、CT（rs3821831）

该变种以前的标题为“HYPERCHOLESTEROLEMIA, SUSCEPTIBILITY TO”，根据 Hamosh（2019）对 gnomAD 数据库的审查进行了重新分类。

Fujita等人（2004）报道了来自日本中东部地区的351名成年人的ITIH4基因内含子17+8位点的C/T单核苷酸多态性（SNP）与血浆总胆固醇水平之间的关联。那些缺乏 T 等位基因的人的血浆总胆固醇水平明显高于其他拥有 T 等位基因的人。在 309 名不带 T 等位基因的个体中，大约 90% 出现高胆固醇血症（见 143890），而在 42 名带有 T 等位基因的个体中，只有 10% 存在高胆固醇血症。他们将这些数据解释为表明 ITIH4 基因座的遗传变异是血浆胆固醇代谢的决定因素。

Hamosh（2019）在gnomAD数据库（2019年6月19日）中发现，该变异以杂合状态存在于282,140个等位基因中的82,160个等位基因和13,332个纯合子中，等位基因频率为0.2912。