先天性角化不良，常染色体显性 3；DKCA3
常染色体显性先天性角化不良-3（DKCA3）是由染色体 14q12 上的 TINF2 基因（604319）杂合突变引起的。
▼ 说明
先天性角化不良是一种遗传性骨髓衰竭综合征，典型特征为粘膜白斑、指甲发育不良和皮肤色素异常沉着三联征。受影响的个体患再生障碍性贫血和恶性肿瘤的风险增加。不太常见的特征包括溢泪、头发过早变白、小头畸形、发育迟缓和肺纤维化等。表型变化很大。由于端粒维持缺陷，所有受影响的个体都出现端粒缩短（Savage 等人总结，2008）。
关于先天性角化不良遗传异质性的讨论，参见DCKA1（127550）。
▼ 临床特征
Savage et al.（2008）报道了一个患有常染色体显性DKC的家族，该家族有6人，其中包括2名同卵双胞胎。发病年龄为 10 至 31 ，常见的临床特征包括白斑、指甲营养不良和网状皮肤色素沉着。3 名患者患有严重的再生障碍性贫血，大多数患者有溢泪。其中一名双胞胎于 37 岁时死于再生障碍性贫血和肺出血，另一名于 43 岁时死于再生障碍性贫血、非霍奇金淋巴瘤和肺衰竭。这两个人都出现了双侧髋部缺血性坏死。
Tsangaris et al.（2008）报道了一名 18 个月大的 DKC 女孩，表现为全血细胞减少和共济失调。脑成像显示小脑发育不全。她后来出现了小面积的白斑，但没有指甲营养不良或皮肤色素沉着过度。实验室研究显示端粒缩短和端粒酶活性降低（与对照值相比降低92.5%）。作者强调，DKC 是一种多形性障碍，共济失调可能是高达 6.8% 的患者中发现的附加特征（Kirwan 和 Dokal，2008）。Tsangaris et al.（2008）指出，共济失调和全血细胞减少症的组合，没有 DKC 的其他典型特征，被认为是一种独特的疾病（159550），但得出结论，共济失调 - 全血细胞减少症是 DKC 表型谱的一部分。
Walne et al.（2008）在175例不明DKC病例中发现了33例（18.9%）的TINF2基因杂合突变。大多数突变是从头突变的。所有携带 TINF2 突变的 DKC 患者均患有严重疾病，具有再生障碍性贫血、发育迟缓、身材矮小、视网膜病变、小头畸形、骨质疏松、小脑发育不全、脱发、颅内钙化和牙齿缺失等不同特征。
Sasa等（2012）报道了2例无血缘关系的患者，经基因分析证实患有DKCA3（Q269X；604319.0005 和 Q271X；604319.0007，分别）。其中一名 4 岁西班牙裔男孩出现全血细胞减少症，并被发现患有指甲营养不良、口腔白斑以及颈部和生殖器区域花边色素沉着过度。他还患有睾丸未降和包茎。端粒流式 FISH 分析显示，所有测试的白细胞亚群的端粒长度都低于第一个百分位。他接受了造血干细胞移植。第二个孩子是一名白人女孩，她在 21 个月大时出现严重再生障碍性贫血，并接受了造血干细胞移植。随后，她出现皮肤色素沉着、指甲营养不良和口腔白斑，以及溢泪、食管狭窄和骨质减少相关的骨折。10岁时，她患有进行性间质性肺病，伴有纤维化、肠病继发的胃肠道出血和非肝硬化性门静脉高压。她12岁时因多器官衰竭去世。
Vulliamy et al.（2012）从连续 224 名患有不同形式骨髓衰竭的患者中确定了 16 个 TINF2 基因外显子 6 突变的新家族，其中 46 名符合先天性角化不良标准，122 名患有再生障碍性贫血，57 名患有某些类型的骨髓衰竭。 DKC的特点。46例DKC患者中7例携带TINF2突变，其中5例携带R252H突变（604319.0002）。两名携带 R252H 突变的 DKC 患者患有严重的疾病，并伴有生长迟缓、视网膜病变、共济失调、发育迟缓和小脑发育不全等其他特征，与 Hoyeraal-Hreidarsson 综合征的临床诊断一致。57 名患有骨髓衰竭且具有 DKC 某些特征的患者中，有 9 名被发现携带突变，其中 2 名携带 R282H，4 名携带无义或移码突变（参见例如 604319.0005 和 604319.0008）。仅 7 名突变携带者的端粒长度可用，其中 6 人的端粒缩短。第七名患者具有在无症状个体中也发现的错义变异，并且两者都有正常的端粒长度，表明这种变异不会引起疾病。Vulliamy et al.（2012）得出结论，TINF2突变可以引起一系列临床特征，并且端粒长度应该能够在缺乏功能数据的情况下区分致病性突变和多态性变异。大多数突变似乎都是从头发生的。
▼ 遗传
Savage et al.（2008）报道的DKCA3在家族中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。
Tsangaris 等人（2008）在一名 DKCA3 患者中发现了 TINF2 基因的杂合突变，该突变是从头发生的。
▼ 分子遗传学
Savage et al.（2008）利用候选基因方法以及与染色体14q11.2连锁的证据，鉴定了TINF2基因中的杂合错义突变（K280Q；604319.0001）作为常染色体显性遗传家族中先天性角化不良的原因。这种突变只存在于端粒长度低于年龄第一个百分位数的个体中。随后对 8 名端粒非常短的分子未鉴定先证者进行 TINF2 筛查，结果显示 4 名先证者中存在突变。这 4 名先证者中的 3 名携带相同的突变；其中 3 名携带相同的突变。所有突变都非常接近并靠近TIN2蛋白的TRF1（600951）结合域的末端。
Tsangaris et al.（2008）鉴定出TINF2基因的从头杂合突变（R282H；604319.0002），一名 18 个月大的 DKC 女孩，表现为全血细胞减少和共济失调。
Walne et al.（2008）在175例不明DKC病例中发现了33例（18.9%）的TINF2基因杂合突变。在这33个样本中，有21个被发现外显子6的arg282存在突变（参见例如R282H，604319.0002和R282C，604319.0004）。其余 12 个突变全部集中在残基 280 和 298 之间。在该基因的其他地方没有发现其他突变。大多数突变是从头突变的。临床上，与 DKC1 突变患者相比，所有 TINF2 突变 DKC 患者均患有与端粒较短相关的严重疾病（300126）。
Sasa等人（2012）在2名无血缘关系的严重DKC儿童中发现的2个截短突变（Q269X；604319.0005 和 Q271X；604319.0007，分别）均发生在外显子6，但与早期报道的突变相比，影响了更多的N端区域，从而将基因受影响的片段延伸至氨基酸269。HEK293细胞中的体外功能表达研究表明，Q269X突变体蛋白质与TERF1（600951）相互作用的能力明显受损。这与 R282H（604319.0002）形成鲜明对比，R282H 保留了与 TERF1 相互作用的实质性能力。这些发现表明，TERF1 结合破坏并不是疾病发病机制的主要因素，但可能导致更严重的表型。
