神经氨酸酶缺乏症

II 型唾液酸中毒
粘脂沉积症I
ML I
脂粘多糖症
唾液酸酶缺乏症
糖蛋白神经氨酸酶缺乏症
神经缺乏症
神经氨酸酶 1 缺乏症
神经元缺乏症
NEU1缺乏症

此条目中代表的其他实体：

包括 I 型唾液酸中毒

樱桃红斑——肌阵挛综合症，包括

肌阵挛——包括樱桃红斑综合症

有证据表明 I 型和 II 型唾液酸贮积病是由编码神经氨酸酶（NEU1；NEU1;）基因的纯合或复合杂合突变引起的。608272）在染色体 6p21 上。

▼ 说明

唾液酸贮积症是一种常染色体隐性遗传病，其特征是由于神经氨酸酶缺乏而引起唾液酸化糖肽和寡糖的进行性溶酶体储存。唾液酸糖病的共同点是与多种寡糖和/或糖蛋白共价连接（“结合”）的唾液酸（N-乙酰神经氨酸）的积累和/或排泄（Lowden 和 O\'Brien 总结，1979）。唾液酸贮积症与唾液尿症不同，唾液尿症中储存和排泄的是“游离”唾液酸，而不是“结合”唾液酸。唾液酸中的神经氨酸酶活性正常或升高。Salla病（604369）是一种“游离”唾液酸病。

分类

Lowden 和 O\'Brien（1979）将神经氨酸酶缺乏症分为 I 型和 II 型唾液酸贮积病的逻辑疾病分类学。I 型是较温和的形式，也称为“正常体型”或樱桃红斑肌阵挛综合征。II 型唾液酸贮积症是较严重的形式，发病较早，也称为“变形”型。II型又分为青少年型和婴儿型。II 型唾液酸贮积症的其他术语有 I 型粘脂贮积症和脂粘多糖贮积症。

▼ 临床特征

II型唾液酸贮积症

Spranger 等人（1968）首次将唾液酸贮积症视为一种独特的实体，并将其称为“脂粘多糖贮积症”。他们描述了一名患者，后来证实该患者患有神经氨酸酶缺乏症（参见 Spranger 等人，1977 年）， 12 岁时就出现神经系统异常，包括肌肉张力减退和营养不良、共济失调、肌阵挛和癫痫发作。其他特征包括面容粗糙、躯干短、桶状胸、脊柱畸形、内耳听力损失、樱桃红斑和智商为 45。 Spranger 等人（1977）报道，该患者患有进行性神经退行性疾病，并在年龄时死亡21岁；Spranger 和 Cantz（1978）提供了该患者 19 岁时的照片。Berard-Badier 等人（1970）报道了一名受影响的女性，在 14 岁时出现肌肉张力减退、肌营养不良、肌阵挛和小脑综合征。她身材矮小，面容类似投手，桶形胸，胸椎后凸，肝脾肿大，樱桃红斑，角膜混浊，智商为50。

Spranger 和 Wiedemann（1970）使用“粘脂沉积症 I”来表示同一疾病。他们报告了 2 名受影响的患者，但 Spranger 等人（1977）报告说，这些患者以及 Pincus 等人（1967）和 Sanfilippo 等人（1962）描述的患者后来被发现患有甘露糖苷中毒（248500）。但Spranger等（1977）提出Orii等（1972）和Yamamoto等（1974）报道的患者可能是I型粘脂沉积症病例。

Spranger等人（1977）报道了一名受影响的男性。18 个月时发现胸部畸形。4岁时，他身材矮小，四肢相对较长，面容粗糙，有鸡胸，胸椎后凸过度，步态蹒跚。他只说了几句话。6 岁时，出现退行性神经病，表现为肌肉萎缩、力量丧失、肌张力低下和舞蹈样手足徐动。12 岁时，他无法行走，并出现肌阵挛和癫痫发作。还存在内耳听力损失和角膜混浊。放射学检查显示全身骨质减少和多发性骨发育不良伴椎体异常的明显特征，但没有挛缩。出现樱桃红色斑点。骨髓中含有大泡沫细胞，有大小不一的空泡，腓肠神经活检显示髓鞘变性。在培养的成纤维细胞和尿液中发现过量的富含唾液酸的化合物，并且神经氨酸酶活性严重缺乏，表明存在分解代谢缺陷。Spranger 等人（1977）认为神经氨酸酶缺乏是由于潜在的遗传缺陷造成的。

Kelly和Graetz（1977）研究了一名8个月大的女性，该女性从出生起就面容粗糙，肝脾肿大。生长速度加快，智力发育正常。放射线检查显示多发性骨不全。通过电子显微镜在许多组织中发现与溶酶体储存一致的细胞质内含物。成纤维细胞表现出神经氨酸酶的特定缺陷，并且细胞内结合的唾液酸增加了 6 倍。一种富含唾液酸的不明高分子化合物从尿液中排出。Kelly 和 Graetz（1977）指出，该患者的疾病在表型和生化方面与 II 型粘脂血症（I 细胞疾病；I 细胞疾病）有很大不同。252500）和三（252600）。

Winter 等人（1980）描述了一名患有 II 型唾液酸贮积症的男性，其父母为近亲结婚。9 个月时，他出现了 Hurleroid 特征、进行性后凸、脊柱侧凸、鸡胸和左侧腹股沟疝气。智力受损；尽管他上过正规学校，但他无法学会读书。12岁以后，关节挛缩、肌肉萎缩、视力障碍、面容粗糙、智力衰退、咀嚼和吞咽困难逐渐加重。22岁时，樱桃红斑点可见，但没有角膜混浊。深部腱反射亢进、1 岁前发病且 β-半乳糖苷酶水平正常，有利于分类为婴儿唾液酸贮积症 II 型，但存活至 22 岁且无肝脾肿大则有利于青少年组。他的成纤维细胞唾液酸酶活性为 4%，尿唾液酸低聚糖增加；父亲在培养的成纤维细胞中具有 50% 的唾液酸酶活性。糖基化酶和蛋白质的电泳迁移率异常，这一特征可以通过细菌神经氨酸酶处理来纠正。

Laver等（1983）报告了一例II型早期婴儿唾液酸贮积病，出生时发病，4个月时死亡。患者的成纤维细胞显示出神经氨酸酶缺陷，并且在父母双方的淋巴细胞中发现酶活性水平降低。一个先前出生的妹妹显然受到了影响；她是早产儿，出生后6小时死亡，肝脾肿大，胎盘内有泡沫细胞。

Paschke et al.（1986）描述了一种严重的婴儿唾液酸贮积病伴唾液尿。描述了由于喉软化、明显肝脾肿大、循环淋巴细胞空泡化导致的呼吸困难以及 21 个月时死亡。作者与Hancock等人（1982）、Gillan等人（1984）、Stevenson等人（1983）和Tondeur等人（1982）的案例进行了比较。前两份报告描述了新生儿发病和广泛腹水。Nakamura等（1992）描述了一名日本女婴，出生时有腹水、肝脾肿大和右侧腹股沟疝。

I型唾液酸贮积症

Durand 等人（1977）报道了 2 名同胞患有他们所说的“轻度”形式的粘脂沉积症 I。从这两名患者的尿液中分离出了富含唾液酸的寡糖。两名同胞均表现出视力进行性下降、红绿色盲、双侧樱桃红斑、晶状体点状混浊以及轻微的神经系统症状。形态学上发现空泡淋巴细胞、成纤维细胞中的包涵体、库普弗细胞中的包涵体和嗜锇颗粒。Durand et al.（1977）提出了术语“唾液酸贮积症”。

O\'Brien（1977，1978）、Thomas等（1978）和Rapin等（1978）报告了一些年轻人出现樱桃红斑、进行性肌阵挛、进行性视力丧失和尿中唾液酸寡糖。发病时间通常是二三十岁。组织检查发现神经元脂质沉积和空泡库普弗细胞。该表型与其他报告病例的不同之处在于，没有躯体和骨骼异常，智力正常，生存时间更长。Thomas等人（1979）报告了3名近亲兄弟所生的受影响兄弟。在成年早期，兄弟俩出现了共济失调、肌阵挛和进行性视力丧失。出现樱桃红斑点和白内障。生化研究表明唾液酸酶活性缺乏。作者指出，受影响的患者患有 I 型唾液酸贮积症。

Swallow 等人（1979）研究了 2 个兄弟，他们从 30 岁开始就患有进行性共济失调、意向性肌阵挛和视力障碍。父母是近亲结婚。两兄弟的双侧黄斑处都有樱桃红斑，双侧核周白内障。他们的智力得到了保存。尿液显示大量唾液酸寡糖，培养的皮肤成纤维细胞显示神经氨酸酶缺乏。已知为糖蛋白的六种酶被证明具有异常的电泳迁移率，这与酶分子上过量的唾液酸一致。

Matsuo等人（1983）描述了一名24岁女孩和她20岁弟弟的案例。白细胞和培养的皮肤成纤维细胞中α-神经氨酸酶和β-半乳糖苷酶的活性均降低。父母是堂兄弟姐妹。两名患者均表现为进行性全身性肌阵挛、黄斑樱桃红斑、中度小脑共济失调、椎体畸形、面色粗糙、外周淋巴细胞、骨髓细胞和结膜上皮细胞胞浆空泡化。智力正常。尿中唾液酸寡糖的排泄量是正常的3至5倍。

Harzer等（1986）描述了2名无关的患者，年龄分别为38岁和21，患有肌阵挛癫痫和小脑性共济失调，但没有畸形体征或痴呆。尽管其他特征与正常唾液酸贮积症一致，但在他们的尿液中发现了正常量的唾液酸寡糖。年轻患者的眼底出现樱桃红色斑点。另一名患者的兄弟患有尸检证实的神经元贮积病，与唾液酸贮积症相一致，直肠活检显示板状包涵体。两名患者培养的成纤维细胞的酶测定显示寡糖唾液酸酶活性和正常的β-半乳糖苷酶活性存在严重但不完全的缺陷。

Young等（1987）报道一12岁男孩，面色粗糙，樱桃红斑，共济失调，肌阵挛，多发性骨发育不全。动作性肌阵挛是唾液酸贮积症的一种致残症状，5-羟色氨酸作为抗惊厥治疗的“附加”已成功治疗（Gascon 等，1988）。对 5-HTP（一种血清素前体）的剧烈反应，加上赛庚啶（一种弱血清素拮抗剂）的加重，有利于血清素缺乏在肌阵挛发病机制中的作用。该患者是一名 14 岁沙特男孩，其近亲父母未受影响，还有 2 名受影响的兄弟姐妹和 2 名受影响的叔叔。

Canafoglia等人（2014）报告了来自2个无关家庭的6名患有轻度迟发性唾液酸贮积症的患者。所有患者均在 22 至 32 岁之间出现缓慢进展的皮质活动性肌阵挛。运动障碍最初的特点是反复跌倒或手部颤抖，大多数患者最终需要支撑才能行走。所有患者均已完成中学教育并就业。眼科检查中，没有人出现樱桃红斑或视网膜异常，但有 2 人患有白内障。两名同胞有轻度共济失调，只有 1 名在儿童时期有过几次癫痫发作，这可能是无关的。其他不寻常的特征包括 2 名同胞的股骨头坏死和 2 名无关患者的脊髓空洞症。尿液分析仅 2 名患者尿唾液酸轻度升高。通过外显子组测序从遗传学上证实了诊断。Canafoglia et al.（2014）注意到这些患者的异常表型，并建议对成年后出现孤立性肌阵挛的个体进行 NEU1 突变检测，即使没有唾液酸中毒的典型临床和实验室检查结果。

▼ 诊断

产前诊断

Sasagasako等（1993）报道了通过培养羊水细胞的酶测定对21周龄男性胎儿先天性唾液酸贮积症进行产前诊断。这是第二个受影响的兄弟姐妹。第一个在妊娠第33周通过超声检查发现胎儿水肿。出生时发现严重皮下水肿、胸腔积液、腹水。肝、脾进行性肿大，87天时因呼吸衰竭死亡。另见 Sergi 等人（2001）。

▼ 异质性

Hoogeveen et al.（1980）指出，有3种遗传性疾病存在神经氨酸酶缺陷：I型和II型唾液酸贮积病，两者均具有孤立的神经氨酸酶缺陷；粘脂沉积症II（I细胞病），其中神经氨酸酶是多种溶酶体缺陷型溶酶体水解酶之一；第三种实体是神经氨酸酶和β-半乳糖苷酶联合缺乏（256540）。通过体细胞杂交和共培养，他们得出结论，至少涉及 3 个孤立的基因，并且β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶缺陷组合的疾病可能在这些酶的后修饰中存在缺陷。在I型和II型唾液酸贮积症之间没有观察到互补性，表明它们是等位基因疾病。Swallow等人（1981）的互补分析表明存在相同的3种唾液酸贮积病。

▼ 测绘

Oohira等人（1985）观察到一名近亲父母的日本儿童，由于21-羟化酶缺乏，同时患有II型唾液酸贮积症和先天性肾上腺增生症。染色体分析，包括高分辨率研究，显示没有缺失或其他异常。先证者的神经氨酸酶活性非常低，而父母双方的神经氨酸酶活性都处于中等水平。我的堂兄也患有 21-羟化酶缺乏症。该家族的单倍型分析表明，人类神经氨酸酶与染色体 6 上的 MHC 相关。

Harada等人（1987）进一步研究了Oohira等人（1985）报道的患者。他们检查了 6p 上的多个遗传标记，以调查 HLA 区域的缺失导致神经氨酸酶和 21-羟化酶联合缺乏的可能性。Harada等（1987）通过对先证者及其父母的单倍型分析，提出神经氨酸酶基因位于HLA-A和GLO之间。

▼ 分子遗传学

Bonten等人（1996）在1名I型唾液酸贮积症患者和2名II型唾液酸贮积症患者中发现了神经氨酸酶基因突变（608272.0001-608272.0003）。

Pshezhetsky et al.（1997）在6名唾液酸贮积症患者中鉴定出3个唾液酸酶基因突变。

Bonten等人（2000）报道了11名具有不同程度疾病外显率的唾液酸贮积症患者的神经氨酸酶基因中的8个新突变。一般来说，突变酶的残留活性与疾病的临床严重程度之间存在密切相关。患有严重婴儿II型疾病的患者具有溶酶体中不存在的无催化活性的酶，而患有I型疾病的患者则具有一些残余活性。

Itoh等人（2002）在2名日本唾液酸贮积症患者的NEU1基因中发现了3个新的错义突变。

Pattison 等人（2004）在 4 名不相关的唾液酸贮积病患者的突变筛查中发现了 5 个新突变。4 个是错义，1 个是无稽之谈。一种突变通过这种扰动底物结合发挥其病理作用，而另外两种突变似乎损害了唾液酸酶的折叠。

▼ 细胞遗传学

Uhl et al.（2002）在 2 名土耳其唾液酸贮积症患者中发现了一个 11-kb 的缺失，该缺失涵盖了 NEU1 基因的整个编码区和启动子区。两名患者在出生后不久就去世了。该缺失导致位于NEU1着丝粒851 bp处的CTL4基因（606107）的外显子10与NEU1的3-prime UTR融合。在一名患者中观察到了预期的 CTL4/NEU1 融合转录本，但另一名患者表达了选择性剪接的 CTL4 转录本，该转录本保留了内含子 9 并在融合位点之前终止转录。

▼ 发病机制

Neu1 -/- 小鼠表现出人类唾液酸贮积病的特征，并出现明显的、年龄依赖性脾肿大，其特征是造血祖细胞数量增加（de Geest et al., 2002）（参见动物模型）。Yogalingam等人（2008）发现Neu1 -/- 造血细胞携带过度唾液酸化形式的Lamp1（153330），并表明Lamp1而非其他溶酶体膜蛋白是内源性Neu1底物。过度唾液酸化的 Lamp1 在 Neu1 -/- 巨噬细胞的质膜上积累，这种积累与溶酶体水解酶的 Ca（2+）依赖性胞吐作用增强有关。Yogalingam等人（2008）还观察到催化活性中性丝氨酸水解酶向Neu1 -/- 骨髓细胞外空间的胞吐作用增强，以及丝氨酸蛋白酶抑制剂的失活。由此产生的细胞外蛋白酶活性增加导致 Vcam1（192225）过早降解，导致骨髓造血祖细胞耗竭并出现在外周血中。Yogalingam等（2008）发现，与正常成纤维细胞相比，2名II型唾液酸贮积病患者的成纤维细胞显示质膜LAMP1增加。相比之下，I 型唾液酸贮积症患者的成纤维细胞表现出更正常的 LAMP1 分布。II型唾液酸贮积症成纤维细胞的培养基也显示α-甘露糖苷酶活性升高（见609458），表明溶酶体胞吐作用增加。Yogalingam et al.（2008）提出，溶酶体胞吐作用的失调可能是唾液酸贮积症某些表型异常的基础。

▼ 群体遗传学

Lowden和O\'Brien（1979）指出I型唾液酸贮积症似乎在意大利人中特别常见，而II型唾液酸贮积症在日本人中常见。

▼ 动物模型

在小鼠中，自然发生的近交系 SM/J 显示出许多由于神经氨酸酶活性降低而导致的表型异常。这些小鼠最初的特征是几种溶酶体糖蛋白的唾液酸化发生改变。该缺陷与小鼠染色体 17 上的 Neu1 基因连锁，通过连锁分析将其定位到 H-2 基因座。Rottier et al.（1998）表明SM/J小鼠的Neu1蛋白中有一个leu209-to-ile（L209I）氨基酸取代，这是导致溶酶体神经氨酸酶部分缺乏的原因。

在人类中，神经氨酸酶的原发性或继发性缺乏会导致两种临床上相似的神经退行性溶酶体贮积症：唾液酸贮积症和半乳糖唾液酸贮积症。De Geest et al.（2002）生成了Neu1 -/- 小鼠；这些动物出现了类似儿童早发性唾液酸中毒的临床异常，包括严重肾病、进行性水肿、脾肿大、脊柱后凸和尿中唾液酸化寡糖排泄。尽管唾液酸中毒小鼠模型与半乳糖唾液酸中毒小鼠（Zhou et al., 1995）和患者具有相同的临床和组织病理学特征，但一些表型异常似乎是唾液酸中毒小鼠所特有的。这些包括脊柱进行性畸形、过早死亡的高发生率、与年龄相关的髓外造血以及小脑浦肯野细胞缺乏早期变性。在这些唾液酸贮积症和半乳糖唾液酸贮积症小鼠中发现的差异和相似之处可能有助于增进对儿童这些疾病的病理生理学的了解，并为这些疾病确定更有针对性的治疗方法。