核纤层蛋白 B 受体; LBR
LMN2R
HGNC 批准的基因符号：LBR
细胞遗传学定位：1q42.12 基因组坐标（GRCh38）：1:225,401,502-225,428,821（来自 NCBI）
▼ 说明
LBR基因编码核纤层蛋白B受体，一种结合核纤层蛋白B的内核膜蛋白（LMNB1；150340 和 LMNB2；150341）。核膜由核纤层、核孔复合体和核膜组成。核膜可分为 3 个形态上不同但相互关联的区域：外核膜、内核膜和核孔膜。内核膜与核纤层相邻，核纤层是一种称为核纤层蛋白的中间丝蛋白的网状结构。核纤层是一种不连续的结构，仅占据核外围的一小部分，并且在某些点上，内核膜可能直接与染色质相互作用。可能与核膜和染色质相关的几种核膜内膜整合蛋白已被鉴定（Ye 和 Worman 总结，1994）。
▼ 克隆与表达
Ye和Worman（1994）从HeLa细胞cDNA文库中分离出了与LBR基因相对应的克隆。推导的 615 个残基的蛋白质与鸡核纤层蛋白 B 受体有 68% 的氨基酸同一性。LBR 蛋白具有 208 个氨基酸的基本核质 N 端结构域，随后是具有 8 个假定跨膜片段的疏水结构域。还鉴定了磷酸化位点。LBR N 端结构域从核提取物中沉淀核纤层蛋白 B，并与 DNA 结合。氨基酸 71 和 100 之间的一段序列包含富含丝氨酸/精氨酸的序列，是 DNA 结合所必需的。研究结果表明，LBR 可能介导核纤层和染色质与内核膜的相互作用。
Worman等人（1988）克隆了禽核纤层蛋白B受体（LBR），可在体外与核纤层蛋白B结合。随后，Courvalin等人（1990）通过来自原发性核纤层蛋白B患者的交叉反应性自身抗体鉴定出禽类LBR的哺乳动物同源物。胆汁性肝硬化。
在成纤维细胞和HeLa细胞中，Clayton等人（2010）发现LBR定位于核膜之外，与内质网标记物共定位。LBR 还在类淋巴母细胞、分化的破骨细胞和骨肉瘤细胞中表达。发育中的老鼠胚胎在肝脏、肺、中肠、皮肤、大脑和发育中的软骨中显示出强烈的 Lbr 表达。在生长板软骨、成骨细胞和结缔组织成纤维细胞中也检测到了 Lbr。
▼ 基因结构
Schuler et al.（1994）通过限制性图谱表明，人类LBR转录单元的长度约为35 kb。转录起始位点位于转录起始密码子的 5-prime 处约 4 kb 处。LBR 基因包含 13 个蛋白质编码外显子。核质结构域由外显子 1 至 4 编码，具有 8 个推定跨膜片段的疏水结构域由外显子 5 至 13 编码。疏水结构域与 3 个酵母多肽同源，表明这种高等真核基因可能是通过编码可溶性核蛋白的基因和与酵母中类似的膜蛋白基因之间的重组。
▼ 测绘
Wydner等（1996）通过荧光原位杂交将LBR基因定位到染色体1q42.1。
▼ 基因功能
嗅觉感觉神经元的分化特征在于单一嗅觉受体的表达。Clowney et al.（2012）发现来自不同细胞的沉默嗅觉受体基因在小鼠嗅觉感觉神经元的核内聚集成大约5个不同的焦点。这些病灶中不存在活性嗅觉受体基因。Clowney et al.（2012）发现Lbr表达缺失对于染色质压缩和嗅觉受体基因沉默至关重要。Lbr 在小鼠嗅觉感觉神经元中的表达导致嗅觉受体基因焦点重新分布到核膜，同时伴随着单个神经元特异性嗅觉受体基因表达的丧失。Lbr 表达不会改变非嗅觉受体基因的表达，也不会改变初级异染色质标记的分布。Clowney et al.（2012）得出结论，初级表观遗传特征沉默嗅觉受体基因通过二级和三级抑制组织得到加强，并且缺乏LBR是形成必要的高阶抑制性异染色质所必需的。
▼ 分子遗传学
佩尔格-休特异常
Pelger-Huet 异常（169400）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是血液粒细胞中核形状和染色质组织异常。受影响的个体表现出低分叶中性粒细胞核和粗染色质。假定的纯合个体具有卵圆形中性粒细胞核，以及不同程度的发育迟缓、癫痫和骨骼异常。已灭绝的兔子谱系中的纯合子后代表现出严重的软骨营养不良、发育异常以及与 Pelger-Huet 异常相关的产前和产后死亡率增加（Nachtsheim，1950）。Hoffmann et al.（2002）通过全基因组连锁扫描表明，Pelger-Huet异常与1q41-q43有关。在位于该区域的 LBR 基因中，他们鉴定出了 4 个剪接位点、2 个移码突变和 2 个无义突变。核纤层蛋白 B 受体是甾醇还原酶家族的一员，在进化上是保守的，并且是内核膜的组成部分。它将异染色质和核纤层蛋白靶向核膜。Hoffmann et al.（2002）发现，患有Pelger-Huet异常的杂合子个体的淋巴母细胞中核纤层蛋白B受体的表达减少，而Pelger-Huet异常的纯合子细胞中仅含有微量的核纤层蛋白B受体。他们发现核纤层蛋白 B 受体的表达以剂量依赖性方式影响中性粒细胞核形状和染色质分布。由于核纤层蛋白B受体可能是一种甾醇还原酶，因此大部分LBR表达的丧失可能会导致甾醇代谢发生变化，从而导致发育异常，正如高度同源的δ-7甾醇还原酶（DHCR7；DHCR7；602858），它是 Smith-Lemli-Opitz 综合征（270400）的突变体。
Best等人（2003）对2个Pelger-Huet异常家系进行连锁研究后，对LBR基因进行了测序，并鉴定出2个以杂合状态存在的突变（600024.0004-600024.0005）。此外，对一名患有 Pelger-Huet 异常的英国男性的 LBR 基因进行了测序，并发现了第三个突变（600024.0006）。
格林伯格发育不良
格林伯格发育不良（GRBGD；215140）又称水肿异位钙化虫蚀（HEM）骨骼发育不良，是一种致死性常染色体隐性软骨营养不良，以胎儿水肿、四肢短小和异常软骨骨钙化为特征。Waterham et al.（2003）发现，在患有 HEM 骨骼发育不良的 18 周大胎儿的培养皮肤成纤维细胞中，cholesta-8,14-dien-3-β-ol 水平升高，这与胆固醇生物合成酶的缺乏相一致3-β-羟基甾醇δ（14）-还原酶。对编码假定的人3-β-羟基甾醇δ（14）-还原酶的2个候选基因TM7SF2（603414）和LBR进行序列分析，发现LBR基因中的一个突变导致了截短的蛋白质（600024.0003）。健康母亲 60% 的粒细胞中显示出低分叶细胞核。Waterham et al.（2003）因此提出经典的Pelger-Huet异常代表3-β-羟基甾醇δ（14）-还原酶缺陷的杂合状态。Waterham等（2003）指出，HEM骨骼发育不良是第六种胆固醇生物合成遗传性疾病，其分子基础已得到解决。患有 Pelger-Huet 异常的杂合子和纯合子个体会出现粒细胞染色质结构异常，纯合子 HEM 骨骼发育不良个体会出现严重的骨骼异常，这表明核纤层蛋白 B 受体具有 2 种不同的生理功能：通过促进异染色质结合来保持染色质结构。内核膜（Ye 和 Worman，1994），在人体胆固醇生物合成中充当初级甾醇 δ（14）-还原酶。Waterham et al.（2003）指出，后一种功能有些出乎意料，因为参与角鲨烯后胆固醇生物合成途径的所有酶都定位于内质网膜，而核纤层蛋白B受体则存在于（至少主要）内核中。膜。在这方面，TM7SF2 的基因产物似乎是更好的候选者，因为它位于 ER 膜中，并且还表现出甾醇 δ（14）-还原酶活性。
Wassif等人（2007）研究了Lbr和/或Tm7sf2（另一种甾醇δ（14）-还原酶）缺陷的小鼠，并证明这些蛋白质在胆固醇合成方面提供了大量的酶冗余；因此，他们得出结论，HEM 发育不良是一种核纤层病，而不是胆固醇合成的先天性错误。
Clayton等人（2010）在3个患有Greenberg发育不良的无关胎儿中鉴定出LBR基因纯合或复合杂合突变（600024.0008-600024.0011）。甾醇还原酶结构域错义突变杂合的父母没有外周血细胞异常，但这种错义突变被证明会导致甾醇还原酶活性丧失。细胞研究表明 LBR 定位于核膜之外，与内质网标记物共定位。非核LBR还在类淋巴母细胞、分化的破骨细胞和骨肉瘤细胞以及发育中的小鼠胚胎的各种组织中表达。Clayton等人（2010）认为，Greenberg发育不良是由LBR的甾醇还原酶活性缺陷引起的，而不是由LBR作为核膜一部分的结构功能引起的。LBR 代谢和结构功能的解偶联解释了同一基因的突变如何导致不同的疾病。研究结果还表明，甾醇还原酶功能对于人类子宫内发育至关重要。
Wehrle 等人（2018）对一名格林伯格发育不良胎儿（推测诊断为软骨发育不全-1A（200600））进行了 TRIP11 基因（604505）的桑格测序，但没有证明临床和放射学诊断的分子证实。然后，他们进行了全外显子组测序，并鉴定了LBR基因中的一个新的纯合剪接位点突变（600024.0019）。该突变经桑格测序证实，在未受影响的父母中发现为杂合状态。实时 PCR 几乎无法检测到患者来源的成纤维细胞中的 LBR mRNA，这与无义介导的衰变相一致。蛋白质印迹分析和免疫荧光表明胎儿细胞完全不含 LBR 蛋白。
Giorgio等人（2019）通过对2名格林伯格发育不良胎儿的全外显子组测序，鉴定出LBR基因的纯合错义突变（D460R；600024.0020）。父母的突变是杂合的。
根茎骨骼发育不良伴或不伴 Pelger-Huet 异常
对一名收养的 12 岁根茎性骨骼发育不良伴 Pelger-Huet 异常（SKPHA；SKPHA；618019），Borovik et al.（2013）鉴定了2个突变（600024.0012-600024.0013）的复合杂合性。
Sobreira等人（2014）在一名患有轻度骨骼异常和PHA的15岁男孩的LBR基因中发现了复合杂合突变（R76X，600024.0014和N547S，600024.0015）。N547S突变在先证者的母亲和未受影响的兄弟中以杂合性存在，而在父亲中未发现这两种突变。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。
Thompson et al.（2019）通过对 2 名身材矮小、脊椎干骺端发育不良、自发改善根状肢体短缩的无关患者进行外显子组测序，发现了 LBR 基因的复合杂合和纯合突变（参见例如 R502G, 600024.0016 和 R583L, 600024.0017） ）。患者 1 存在 Pelger-Huet 异常，但患者 2 未确定。
Collins等人（2020）利用针对骨骼疾病的基因panel，鉴定出LBR基因中的纯合错义突变（L456V；600024.0018） 2 名身材矮小的中年姐妹，上肢根茎为主，下肢中段为主，无 Pelger-Huet 异常。通过 Sanger 测序证实了患者 2 的纯合性。
雷诺综合症
Gaudy-Marqueste等人（2010）在一名患有雷诺综合征（613471）的76岁白人女性中发现了LBR基因的杂合突变（R372C；该突变包括原发性胆道硬化、硬皮病、雷诺现象和毛细血管扩张）。600024.0007）。血涂片未显示 Pelger-Huet 异常。对患者类淋巴母细胞的研究并未显示异常，但患者成纤维细胞显示 LBR 降低、核纤层蛋白水平降低，以及具有斑驳染色质的畸形细胞核。这些发现表明，R372C 突变对 LBR 相互作用蛋白产生显性负效应，这可能是由于突变蛋白稳定性降低和蛋白酶体介导的降解增加所致。
▼ 动物模型
在具有相关Pelger-Huet异常血液表型的2个孤立的小鼠菌株中（Green et al., 1975），Hoffmann et al.（2002）在Lbr基因中发现了1个移码和1个无义突变。
患有“鱼鳞病”（ic）表型的小鼠在核异染色质中表现出明显的异常，类似于在 Pelger-Huet 异常（PHA）中观察到的情况。Shultz et al.（2003）观察到，ic位点有害突变纯合子小鼠表现出与PHA相似的血液表型，并出现其他表型异常，包括脱发、并指畸形表达和脑积水。小鼠染色体 1 上的 ic 基因座与人类染色体 1 上的人类 LBR 基因座的染色体位置具有保守同线性。Shultz et al.（2003）在 3 个纯合子小鼠的 Lbr 基因中鉴定出 1 个无义突变和 2 个移码突变鱼鳞病基因座的孤立突变（分别为 ic、icJ 或 ic4J）。这些等位基因突变导致蛋白质被截短或严重受损。免疫荧光显微镜和免疫印迹显示，icJ 突变纯合小鼠的组织显示 Lbr 蛋白完全缺失。
Cohen等人（2008）利用基因陷阱（GT）方法创造了插入Lbr基因外显子9的纯合小鼠（Lbr GT/GT小鼠），产生了C端截短的蛋白质。Lbr GT/GT 小鼠表现出不完全外显的胚胎致死性、出生后寿命缩短、脑积水和并指畸形，以及中性粒细胞染色质异型性。Lbr GT/GT 成纤维细胞具有与微核相关的皱纹核或光滑核，以及错误定位的核蛋白。Lbr GT/GT 小鼠中粒细胞数量增加，突变粒细胞缺乏成熟分节核，成熟后期受阻。然而，突变粒细胞表现出正常的杀死细菌的能力。
▼ 等位基因变异体（20个精选示例）：
.0001 佩尔格-休特异常
根茎骨骼发育不良伴 PELGER-HUET 异常，包括
LBR、6-BP DEL、IVS12AS、-5-10
佩尔格-休特异常
Pelger-Huet异常（PHA；169400）在德国东南部的格勒瑙山村异常频繁（Karl，1967）。为了确定 Pelger-Huet 异常的遗传原因，Hoffmann 等人（2002）研究了来自 Gelenau 的 11 个家庭，其中 18 名未受影响的成员和 29 名受影响的成员。在所有家族中，受影响个体的中性粒细胞都有双叶或杆状细胞核。Hoffmann et al.（2002）鉴定了3种与PHA相关的单倍型，这表明11个科中的10个科中存在创始人单倍型。尽管祖先重组事件已经侵蚀了这个创始人的单倍型，但 10 个家族共享一个由 2 个特定标记定义的关键区域。Hoffmann et al.（2002）发现所有10个共享创始人单倍型的家族在LBR基因内含子12的受体剪接位点区域均存在6 bp的杂合缺失。该缺失涉及内含子 12 3-prime 末端的核苷酸 -5 至 -10。虽然该突变没有直接影响共有剪接受体位点，但 cDNA 分析表明，在加工的转录序列中外显子 13 缺失，这证实了功能性该剪接位点的破坏。
根茎骨骼发育不良伴 Pelger-Huet 异常
Hoffmann等人（2002）研究了Gelenau村的1个家庭（P02家庭），其中患有PHA的父母为6-bp缺失杂合子，他们的儿子（患者8387）可能是纯合子。该个体的中性粒细胞细胞核呈圆形、不分节，20 个月时就出现发育迟缓、体型不成比例、前额突出的大头畸形、室间隔缺损和短掌骨（SKPHA；618019）。
.0002 佩尔格-休特异常
LBR、IVS2AS、AG、-2
Hoffmann等人（2002）在Gelenau的11个Pelger-Huet异常家系（169400）中的1个（F10家系）中发现LBR基因内含子2存在剪接受体位点突变。该家族表现出与同一地区其他共享创始人单倍型的家族不同的单倍型，并且被发现有格勒瑙地区以外的祖先。
.0003 格林伯格发育不良
PELGER-HUET 异常，包括
LBR、7-BP SUB、NT1599
Waterham等人（2003）描述了一个土耳其近亲结婚的胎儿，在妊娠17周时出现宫内生长迟缓，并被发现有严重的水肿和短肢骨骼发育不良，与致死性发育不良一致。18周时发生宫内死亡，并引产。胎儿检查显示严重水肿、四肢极度缩短、水肿、双手轴后多指。放射线检查显示严重的颈椎畸形、短而不规则的肋骨、肩胛骨和骨盆骨的“虫蛀”外观以及具有角形骨干的非常短的管状骨。组织病理学显示几乎完全没有骨化、软骨严重解体（有结节性钙化沉积物）以及关节形成有缺陷或缺失。根据这些发现，诊断为格林伯格发育不良（215140）。培养的皮肤成纤维细胞中胆甾醇8,14-dien-3-β-ol水平升高与3-β-羟基甾醇δ（14）-还原酶缺乏一致。LBR 基因的序列分析鉴定出外显子 13 TCTTCTA-CTAGAAG 中核苷酸 1599 处的纯合 7 bp 替换，从而产生截短的蛋白质。母亲表现出典型的Pelger-Huet异常（169400），代表3-β-羟基甾醇δ（14）-还原酶缺陷的杂合状态。
.0004 佩尔格-休特异常
LBR、PRO119LEU
Best et al.（2003）在斯洛伐克的一个家系中发现，Pelger-Huet异常（169400）与LBR基因外显子3的C-to-T转变有关，即第119号密码子从CCG（pro）变为CTG （亮氨酸）（P119L）。
.0005 佩尔格-休特异常
LBR、IVS11AS、AG、-9
Best et al.（2003）在意大利南部的一个家族中发现了 Pelger-Huet 异常（169400）与 LBR 基因 IVS11-9A-G 剪接受体位点突变之间的关联。
.0006 PELGER-HUET 异常
LBR，PRO569ARG
Best et al.（2003）在一名患有 Pelger-Huet 异常的英国人身上（169400）发现了 LBR 基因第 14 号外显子中的杂合性 C 到 G 颠换，导致 pro569 到 arg（P569R）的取代。
.0007 雷诺综合症（1名患者）
LBR、ARG372CYS
Gaudy-Marqueste et al.(2010)在一位患有雷诺综合征的76岁白人女性中（613471）在LBR基因的外显子9中发现了一个杂合的1114C-T转换，导致arg372到cys（R372C） ）C 末端第四和第五跨膜结构域之间高度保守的残基的取代。在 400 个对照染色体中未发现该突变。该患者有长期的雷诺现象、毛细血管扩张、与原发性胆汁性肝硬化一致的线粒体自身抗体相关的轻度胆汁淤积以及局限性皮肤硬皮病病史。血涂片未显示 Pelger-Huet 异常。对患者类淋巴母细胞的研究并未显示异常，但患者成纤维细胞显示 LBR 降低、核纤层蛋白水平降低，以及具有斑驳染色质的畸形细胞核。这些发现表明，R372C 突变对 LBR 相互作用蛋白产生显性负效应，这可能是由于突变蛋白稳定性降低和蛋白酶体介导的降解增加所致。Gaudy-Marqueste et al.（2010）假设该突变引起了核膜蛋白网络的整体扰动。
.0008 格林伯格发育不良
LBR、ASN547ASP
希腊近亲父母所生的胎儿患有格林伯格发育不良（GRBGD；Konstantinidou et al.（215140），Konstantinidou et al.（2008）在LBR基因的外显子13中鉴定出纯合的c.1639A-G转换，导致C端保守残基由asn547替换为asp（N547D）。每个未受影响的亲本都是杂合突变，而在 200 个对照希腊染色体中未发现这种突变。
Clayton et al.（2010）发现格林伯格发育不良胎儿的近亲父母的N547D突变是杂合的。无法获得受影响胎儿的生物材料。在 150 个对照中未发现该突变。N547D 取代发生在甾醇还原酶结构域中高度保守的残基处。野生型 LBR 拯救了 C14 甾醇还原酶突变酵母菌株，而 N547D 只能部分补偿。麦角甾醇得到恢复，但转染的酵母也表现出4-甲基酵母甾醇和猪甾醇的异常积累。
.0009 格林伯格发育不良
LBR、ARG583GLN
患有格林伯格发育不良的胎儿（GRBGD；215140），之前由 Offiah 等人（2003）报道，Clayton 等人（2010）鉴定了 LBR 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.1748G-A 转变，导致 arg583-to-gln（R583Q） ）甾醇还原酶结构域中高度保守残基的替换，以及 4 bp 的缺失（c.32delTGGT；600024.0010），导致移码并提前终止（Val11GlufsTer24）。在 150 个对照中未发现 R583Q 突变。父母外周血细胞分析显示，母亲携带4bp缺失，患有Pelger-Huet异常（169400），而父亲携带R583Q突变，中性粒细胞正常。将R583Q突变体转染到C14甾醇还原酶突变体酵母菌株中显示，突变蛋白无法补偿缺陷，并且不产生麦角甾醇。还存在植物甾醇的异常积累。
.0010 格林伯格发育不良
PELGER-HUET 异常，包括
LBR、4-BP DEL、32TGGT
讨论格林伯格发育不良（GRBGD）胎儿复合杂合状态下发现的LBR基因（c.32delTGGT）4bp缺失；215140），Clayton 等人（2010），参见 600024.0009。胎儿的母亲为 4 bp 缺失杂合子，并有 Pelger-Huet 异常（169400）。
.0011 格林伯格发育不良
LBR、1-BP DEL、1402T
患有格林伯格发育不良的胎儿（GRBGD；215140），Clayton et al.（2010）在LBR基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.1402delT），导致移码和提前终止（Tyr468ThrfsTer475）。150 名对照者中不存在该突变。文本中的突变编号（c.1492delT）与补充材料（c.1402delT）不一致。
.0012 根状骨骼发育不良伴 PELGER-HUET 异常
LBR、10-BP DEL/INS
一名 12 岁收养女孩患有轻度骨骼异常和 Pelger-Huet 异常（SKPHA；Borovik et al.（2013）鉴定了LBR基因中的复合杂合突变：外显子6中的插入/缺失突变（c.631_653delinsTGATGAGAAA），导致移码和过早终止密码子（Ile218AspfsTer19），以及c.618019）。外显子 14 中的 1757G-A 转变，导致 arg586-to-his（R586H；600024.0013）在保守残基处。在 1000 人基因组计划数据库中的 1,092 名个体或 NHLBI 外显子组测序项目数据库中的 6,503 名个体中未发现 c.1757G-A 变体。作者指出，该患者具有杂合子特征的哑铃形中性粒细胞核，这表明其中一种突变不会导致 LBR 蛋白完全丧失。没有功能研究的报道。
.0013 根茎骨骼发育不良，伴或不伴 PELGER-HUET 异常
LBR、ARG586HIS
讨论LBR基因中的c.1757G-A转变，导致arg586到his（R586H）的取代，这种取代在患有Pelger-Huet异常（SKPHA）的轻度骨骼异常患者的复合杂合状态下发现；618019），Borovik 等人（2013），参见 600024.0012。
.0014 根状骨骼发育不良伴 PELGER-HUET 异常
LBR、ARG76TER
一名 15 岁男孩，患有轻度骨骼异常，患有 Pelger-Huet 异常（SKPHA；Sobreira et al.（2014）鉴定了LBR基因中的复合杂合突变：外显子3中的arg76-to-ter（R76X）替换和asn547-to-ser（N547S; 618019）替换。600024.0015）外显子13发生替换。先证者的母亲和未受影响的兄弟的N547S突变是杂合的，而父亲则没有任何一种突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有功能研究的报道。
.0015 根状骨骼发育不良伴 PELGER-HUET 异常
LBR、ASN547SER
讨论 LBR 基因中的 asn547-to-ser（N547S）突变，该突变在患有轻度骨骼异常（伴有 Pelger-Huet 异常）的男孩中发现（SKPHA；Sobreira 等人（2014 年），参见 618019），参见 600024.0014。
.0016 根状骨骼发育不良伴 PELGER-HUET 异常
LBR、ARG502GLY
女孩（患者1）身材矮小，脊柱干骺端发育不良，根茎肢体缩短和Pelger-Huet异常（SKPHA；618019），Thompson et al.（2019）鉴定出LBR基因中的复合杂合突变：LBR基因第12号外显子发生c.1504C-G颠换，导致arg502-gly（R502G）取代，并导致c.1504C-G颠倒。 .1748G-T 外显子 14 颠换，导致 arg583-to-leu（R583L） 取代（600024.0017）。她的父亲是突变杂合子。
.0017 根状骨骼发育不良伴 PELGER-HUET 异常
LBR、ARG58LEU
讨论 LBR 基因第 14 号外显子中的 c.1748G-T 颠换，导致 arg58-to-leu（R58L） 替换，该替换在患有 Pelger-Huet 异常的根茎骨骼发育不良患者的复合杂合状态下被鉴定（SKPHA；Thompson 等人（2019 年），参见 618019），参见 600024.0016。
.0018 根状骨骼发育不良，无 PELGER-HUET 异常
LBR、LEU456VAL
2 例身材矮小的中年姐妹，上肢根茎部和下肢中段部为主，无 Pelger-Huet 异常（SKPHA；618019），Collins et al.（2020）在LBR基因的外显子11中鉴定出纯合的c.1366C-G颠换（c.1366C-G, NM_002296.4），导致leu456到val（L456V）的替换。
.0019 格林伯格发育不良
LBR，c.366+1G-T
一名患者为土耳其近亲父母所生，患有格林伯格发育不良（GRBGD；Wehrle 等人（215140）被假定诊断为软骨发育不全 1A，Wehrle 等人（2018）检测到纯合 c.366+1G-T 颠换，该颠换废除了外显子 3 的剪接供体位点。核苷酸变化通过 Sanger 测序进行了验证。父母的突变是杂合的。患者来源的成纤维细胞的分子特征表明，外显子 3 存在错误剪接，导致移码和提前终止（Glu111SerfsTer39）。LBR mRNA 几乎无法通过实时 PCR 检测到，与无义介导的衰变相一致。蛋白质印迹分析和免疫荧光表明胎儿细胞完全不含 LBR 蛋白。
.0020 格林伯格发育不良
LBR、ASP460ARG
2名同胞胎儿患有格林伯格发育不良（GRBGD；215140），Giorgio et al.（2019）在LBR基因中发现了纯合的c.1379A-G转变，导致asp460到arg（D460R）的取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。
