科伊特尔综合症; KTLS

KEUTEL 综合症

肺动脉狭窄、短指骨和软骨钙化
有证据表明科伊特尔综合征（KTLS）是由编码人基质 Gla 蛋白（MGP）的基因纯合突变引起的；154870）在染色体 12p12 上。

▼ 说明

Keutel 综合征（KTLS）是一种常染色体隐性遗传疾病，以多发性外周肺动脉狭窄、短指指骨、内耳性耳聋以及软骨骨化或钙化异常为特征（Khosroshahi 等人总结，2014）。

▼ 临床特征

Keutel 等人（1972）在第一代表兄弟姐妹的孩子中发现了一对兄弟姐妹，他们患有明显独特的综合征：多发性外周肺狭窄、神经性听力损失、短指骨以及软骨钙化和/或骨化。外耳、鼻子、喉、气管和肋骨。Fryns et al.（1984）报道了一个案例。在 Cormode 等人（1986）报道的病例中，在 13 个月时首次发现膝盖和肘部出现点状骨骺钙化。早期发现气管、支气管、喉部、耳廓和鼻腔钙化。胸部 X 光检查显示气管支气管钙化非常明显。面部特征为中面部发育不全、鼻梁凹陷、鼻翼小。他们审查了5个家庭的6个案例。两性都受到影响。5个家庭中，有3个有近亲关系。

Khosroshahi 等人（1989）报道，近亲父母的 5 个后代中有 4 名姐妹受到影响。他们出示的 X 光片显示耳朵、会厌、甲状腺、气管和鼻翼软骨钙化。母亲患有肺动脉狭窄。Khosroshahi 等人（2014）报告了对 4 名受影响姐妹的 26 年随访。长期并发症主要涉及呼吸系统。姐妹们都患有慢性鼻窦炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、大疱性肺气肿等上下呼吸道疾病。一名姐妹在全身麻醉后因呼吸衰竭去世，享年 37 岁。另一位姐妹在甲状腺乳头状癌切除后因呼吸衰竭需要进行气管切开术。所有 4 例患者的肺部 CT 扫描均显示进行性喉气管支气管骨化和钙化，这被认为是这些并发症的原因。4 名患者在 30 岁后，手背、肘部、颈部和躯干均出现永久性多发性红斑、边界不规则黄斑病变，无硬结。所有患者均出现动脉高血压和甲状腺结节。其他发现包括短期记忆丧失和进行性听力丧失；一位姐妹无法怀孕。

Teebi 等人（1998）报告了一名 15 岁男孩患有 Keutel 综合征的病例，在癫痫病调查过程中发现其脑部钙化。父母是表型正常的表兄弟姐妹。椎体显示严重的终板不规则和许莫尔结节。软骨钙化呈弥漫性，涉及鼻、耳廓、喉、会厌、气管、支气管环和肋软骨连接处。大脑钙化是科伊特尔综合征病例中的一个新发现。存在短指指畸形，使手指呈现鼓槌状外观，并伴有一些远端指间僵硬和短指甲。Teebi et al.（1998）指出，9个家庭的13个案例（包括他们的案例）已被公布。6个家庭为近亲结婚，2个家庭有多位患病同胞（男性和女性），4个家庭来自中东。

Keutel 综合征的主要特征是面中部发育不全和异位异常钙化，存在于许多获得性和遗传性疾病中。环境因素包括产前接触苯妥英或华法林。遗传性疾病包括常染色体隐性遗传性维生素 K 环氧化物还原酶缺乏症（277450）和某些形式的点状软骨发育不良。环境和遗传因素影响之间的表型相似性似乎反映了共同代谢途径的参与。MGP 的 γ-羧化依赖于维生素 K 作为辅助因子。苯妥英和华法林均通过抑制维生素 K 还原酶活性来干扰维生素 K 合成。点状软骨发育不良X染色体连锁隐性形式（CDPX1; 302950）被发现是由于芳基硫酸酯酶E（300180）缺陷所致，其表达被华法林抑制。Munroe 等人（1999）指出，这些病症的表型相似性可以通过维生素 K 依赖性代谢途径缺陷对骨骼发育的影响来解释，并提出 Binder 综合征（上颌骨发育不良；155050）可能是 Keutel 综合征的等位基因变异。

Munroe 等人（1999）将 Keutel 综合征患者的研究结果与 Luo 等人（1997）描述的 Mgp 敲除模型中的结果进行了比较。Keutel 综合征患者表现出一些与基因敲除小鼠相同的特征，包括影响耳廓、鼻子和呼吸道的软骨异常钙化。这可能是在一些科伊特尔综合征患者中观察到的反复呼吸道感染和听力损失的原因。科伊特尔综合征患者似乎没有骨折、过早骨质疏松或身材矮小的问题。然而，他们确实有短指骨和上颌骨发育不全，这可能是继发于异常钙化的生长减慢的结果。Keutel 综合征患者的预期寿命似乎正常，冠状动脉疾病或腹主动脉瘤破裂的发生率没有增加。Keutel 综合征中最一致的动脉异常是外周肺动脉狭窄；然而，尚未报道动脉的组织学或病理学检查。Keutel综合征中动脉钙化的缺乏提示其他钙化调节因子或机制可能参与不同器官的细胞外基质（ECM）钙化过程。

Hur 等人（2005）描述了来自科威特近亲家庭的 3 名同胞患有软骨钙化、短指骨畸形和 Keutel 综合征的特征性表现。其中 2 名同胞大脑白质也出现异常，1 名出现视神经萎缩，1 名出现中层弹性组织变性。Nanda 等人（2006）检查了 Hur 等人（2005）之前报道的患有 Keutel 综合征的科威特同胞，发现所有 3 名同胞皮肤松弛、松软，其中 2 人有明显的腹部皮肤褶皱。后2例患者的皮肤活检显示真皮乳头状弹力纤维减少，网状真皮弹力纤维明显破碎和局灶性聚集。在电子显微镜下，弹性纤维间隔很宽，不规则，破碎，并被看似正常的胶原蛋白包围；弹性蛋白聚集成致密的不规则团块，并伴有微原纤维聚集。注意到该家族中报告的一些发现，包括脑白质营养不良、视神经萎缩和皮肤松弛，是以前未报道为 Keutel 综合征一部分的特征，而他们的一些发现，包括皮肤松弛、脑白质营养不良、肾积水和肺动脉狭窄, 已在常染色体隐性皮肤松弛症（219100）中报道过，Nanda et al.（2006）提示该家族可能存在第二个突变。作为回应，Cohen 和 Boyadjiev（2006）指出，他们对异常皮肤（在出现红色硬化斑块后在最年轻的同胞中出现）进行的活检显示，真皮中层弹性材料缺失，而网状和真皮层的弹性纤维缺失。真皮乳头层存在并且看起来正常；他们得出的结论是，既往炎症史和显微镜检查结果与中真皮弹性组织变性的诊断最为一致。

▼ 测绘

Munroe et al.（1999）通过对两个土耳其近亲家庭和一个分离 Keutel 综合征的比利时家庭进行纯合性图谱全基因组搜索，发现了该疾病与 12p13.1-p12.3（最大多点 lod 得分 = 4.06）关联的证据。）。Fryns等人（1984）和Khosroshahi等人（1989）报道了土耳其家庭。

▼ 遗传

Munroe et al.（1999）报道的KTLS在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 群体遗传学

Khosroshahi 等人（2014）指出，Keutel 综合征的患病率估计为百万分之一。

▼ 分子遗传学

Munroe 等人（1999）研究了基质 Gla 蛋白的基因，将其作为 Keutel 综合征的候选基因，因为它定位于与该疾病相同的染色体区域，并且其蛋白产物的功能已知。通过对土耳其和比利时家族的3个无关先证者的MGP基因进行突变分析，他们鉴定出3个不同的突变（154870.0001-154870.0003），所有这些突变都预测为无功能的蛋白质。

Hur et al.（2005）在科威特一个患有Keutel综合征的近亲亲属的3名同胞中鉴定出MGP基因剪接位点突变（154870.0004）的纯合性。未受影响的父母是突变杂合子。

▼ 动物模型

在对调节细胞外基质钙化的分子决定因素的研究中，Luo等人（1997）研究了Mgp，它是由血管平滑肌细胞和软骨细胞这两种产生未钙化ECM的细胞类型合成的。为了研究 Mgp 的体内功能，他们通过胚胎干细胞中的基因靶向产生了 Mgp 等位基因被破坏的小鼠。将存活的杂合小鼠杂交以产生纯合 Mgp 缺陷小鼠。这些小鼠足月发育，但在两个月内因动脉钙化导致血管破裂而死亡。在受影响的动脉中可以看到形成典型软骨基质的软骨细胞。缺乏 Mgp 的小鼠还表现出各种软骨的不适当钙化，包括生长板，最终导致身材矮小、骨质减少和骨折。结果表明，软组织中的 ECM 钙化必须受到积极抑制。

Marulanda et al.（2017）发现，与野生型相比，Mgp -/- 小鼠的口鼻部严重钝化，面部更圆更宽。突变动物表现出严重的牙齿咬合不正，其特征是前牙反咬合和鼻中隔进行性异位矿化。无定形磷酸钙是缺镁鼻中隔的主要矿物质。TUNEL 检测显示钙化鼻中隔未成熟软骨细胞的凋亡显着增加。软骨细胞中 Mgp 表达的转基因恢复完全纠正了 Mgp 缺乏引起的颅面部异常。