辅酶 Q10 缺乏症，原发性，4; COQ10D4
脊髓小脑共济失调，常染色体隐性遗传 9；SCAR9
初级辅酶 Q10 缺乏症 4（COQ10D4），又称常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调 9（SCAR9），是由 ADCK3 基因（COQ8A）纯合或复合杂合突变引起；606980）位于染色体 1q42 上。
▼ 说明
原发性辅酶Q10缺乏症4（COQ10D4）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是儿童期发病的小脑性共济失调和运动不耐受。一些受影响的个体出现癫痫发作并有轻度精神障碍，表明严重程度各异。口服辅酶 Q10 补充剂不会显着改善神经系统症状（Mollet 等人，2008 年和 Lagier-Tourenne 等人，2008 年总结）。
有关初级辅酶 Q10 缺乏症的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 COQ10D1（607426）。
▼ 临床特征
Mollet et al.（2008）报道了4例辅酶Q10缺乏症患者，其中包括2位姐妹，表现为儿童期发病的小脑性共济失调。一名患者在 1 岁时能够孤立行走，但经常跌倒。2岁时，他出现小脑性共济失调和斜视。2.5岁时，他出现全身强直性癫痫发作，脑脊液（CSF）乳酸水平较高。他还患有躯干肌张力减退和轻微的智力退化。他服用口服 CoQ10 多年，但没有任何临床益处。12 岁时，他的神经系统状况恶化；他变得无法行走或说话，癫痫发作频率增加，与持续性部分性癫痫一致。脑部核磁共振显示严重的小脑萎缩和中风样异常。两个法国姐妹患有儿童期发病的进行性小脑萎缩，伴有小脑共济失调、癫痫发作和发育迟缓。口服 CoQ10 疗法没有产生临床益处。Aure 等人（2004）之前曾报道第四名患者患有儿童早期发病的运动不耐受，后来发展为伴有震颤和肌阵挛性抽搐的小脑性共济失调。实验室研究显示辅酶 Q10 减少，血清乳酸和肌酸激酶增加。骨骼肌活检显示异常线粒体聚集和脂质积累。口服辅酶 Q10 治疗改善了运动不耐受，但对神经功能障碍没有太大作用。
Lagier-Tourenne 等人（2008）发现了 7 名常染色体隐性小脑性共济失调患者，其中 4 名来自阿尔及利亚近亲家庭。所有患者均患有儿童期发病的步态共济失调和小脑萎缩，进展缓慢且相关特征很少。部分患者腱反射活跃，有霍夫曼征。3 名患者有轻度精神运动性迟滞，1 名患者有轻度腓肠神经轴突变性。没有人出现肾功能障碍或癫痫发作。3 名患者存在运动不耐受和血清乳酸升高。实验室研究表明，多种辅酶 Q10 缺乏，呼吸复合物 II+III 和 I+III 的活性受损。
Traschutz et al.（2020）报道了59例COQ10D4患者的临床特征。一半患者在 6 岁之前发病，所有患者在 45 岁之前发病。所有患者均存在小脑性共济失调，并且是 68% 患者的最初表现特征。41% 的患者出现运动异常，包括肌阵挛、肌张力障碍、头部震颤和姿势/动作震颤。49%的患者报告有认知障碍，其中约50%有智力发育障碍，33%有癫痫，25%有肌病特征，25%有神经精神症状。少数患者出现听力丧失、中风样发作、白内障、糖尿病或视神经萎缩。通过绘制 34 名患者的共济失调严重程度横断面比率（通过共济失调评估和评级量表（SARA）评分进行定量）来估计患者队列中共济失调随时间的进展情况。中位共济失调进展率估计为每年 0.47 SARA 点，表明存在轻度至中度共济失调进展，但存在显着差异。54 名患者进行了 MRI 检查，结果显示 94% 为小脑萎缩，8% 为脑萎缩，8% 为中风样异常，4% 为幕下信号异常，2% 为脑干萎缩。少数患者病情轨迹较为严重，其中一名患者（P31）因严重的运动和认知障碍而从未学会行走，最终出现耐药性癫痫和四肢轻瘫，另一名患者（P24）因顽固性癫痫发作而死亡17岁时患扩张型心肌病。
▼ 临床管理
Traschutz 等人（2020）报告了 30 名 COQ10D4 患者补充辅酶 Q10 的结果，这些患者的平均每日剂量为 11 mg/kg/天。根据临床报告，其中 13 名患者出现阳性临床反应，15 名患者被认为是无反应者；2人出现副作用（厌食或腹泻）。治疗效果的定性描述包括共济失调、震颤、肌张力障碍、癫痫和/或肌无力的改善。没有观察到治疗反应与发病年龄、治疗开始时的年龄和病程、共济失调严重程度、每日累积剂量或 COQ8A 突变类型之间存在关联。30 名患者中有 11 名使用 SARA 评分对共济失调进行了纵向治疗评估。11 名患者 SARA 评分的年度变化显示，CoQ10 治疗后每年平均改善 -0.88 分。
▼ 遗传
Mollet et al.（2008）和Lagier-Tourenne et al.（2008）报道的CoQ10缺乏症的家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 测绘
Lagier-Tourenne等人（2008）通过对一个阿尔及利亚大家族进行基于单核苷酸多态性（SNP）的全基因组扫描，在染色体1q41上绘制了常染色体隐性共济失调的基因座。
▼ 分子遗传学
Mollet et al.（2008）在来自3个家庭的4例原发性辅酶Q缺乏症4患者中，表现为常染色体隐性遗传性儿童期小脑性共济失调，发现ADCK3基因突变存在纯合性或复合杂合性（606980.0001-606980.0005）。Mollet等人（2008）将错义突变引入酵母Coq8基因，并在Coq8被删除的酿酒酵母菌株中表达。所有错义突变均导致呼吸表型在甘油培养基上不生长或生长减少，并且辅酶q10合成严重减少，表明这些突变改变了蛋白质功能。
Lagier-Tourenne等人（2008）在患有儿童期小脑性共济失调的阿尔及利亚近亲家庭成员中发现了ADCK3基因的纯合剪接位点突变（606980.0006）。在 3 名散发性共济失调患者中发现了另外 5 种 ADCK3 突变，其中 1 名患者已知肌肉辅酶 Q10 缺乏（Lamperti et al., 2003）。
Traschutz 等人（2020）研究了来自欧洲和北美 15 个不同共济失调中心的 51 个 COQ8A 基因双等位基因变异家族的 64 名患者。26 名患者来自有 2 名同胞患病的家庭，14 个家庭的 21 名患者为近亲父母所生。59 名患者（其中 39 名之前未曾报道）有 2 种可能的致病性突变，而 5 名患者的 COQ8A 基因的一个或两个拷贝具有未知意义的变异。Traschutz et al.（2020）在64例患者中鉴定出44个不同的可能致病突变，其中18个是新的，包括26个错义突变和18个推测功能丧失（LOF）突变（10个移码，4个停止，3个剪接）位点和 1 个框内删除）。这些突变分布在 COQ8A 基因上，许多错义突变聚集在功能基序附近或内部。
▼ 基因型/表型相关性
Traschutz 等人（2020）研究了 17 名 COQ8A 基因双等位基因假定功能丧失突变患者和 28 名 COQ8A 基因双等位基因错义突变患者的基因型/表型相关性。他们发现，具有“单纯共济失调表型”的患者，即无认知障碍、癫痫、肌阵挛/肌张力障碍或运动不耐受的小脑共济失调，在双等位基因 LOF 变异的患者中比在错义变异的患者中更常见，反之亦然。 ，错义变异更常与共济失调以外的多系统受累相关。在具有双等位基因错义变异的患者中，仅在 AAAS 基序内的错义变异中发现“单纯性共济失调表型”和不存在癫痫，这表明这些突变可能在功能上等同于 LOF 突变。与其他错义变异相比，影响 KxGQ 结构域中螺旋 GQ-α-1 的变异更常与发育迟缓、癫痫和锥体征相关。总的来说，这些数据表明，包括癫痫和肌阵挛在内的多系统表型可能比 LOF 变异更频繁地与错义变异相关，这表明错义变异可能具有可能的功能获得或致病性显性失活机制。
▼ 命名法
由于小脑性共济失调在临床表现中占主导地位，Lagier-Tourenne等人（2008）继ARCA1（610743）的鉴定后，提议将该实体命名为ARCA2，即“常染色体隐性遗传性小脑性共济失调-2”。
