SON 的下游邻居; DONSON
染色体 21 开放解读码组 60; C21ORF60
B17
HGNC 批准的基因符号：DONSON
细胞遗传学定位：21q22.11 基因组坐标（GRCh38）：21:33,577,551-33,588,684（来自 NCBI）
▼ 说明
DONSON 基因编码复制体的一个组件，可确保复制叉稳定性并在诱导内源复制应激后促进细胞周期检查点的有效激活（Reynolds 等人总结，2017）。
▼ 克隆与表达
Slavov et al.（2000）通过对染色体21q的大规模序列分析，鉴定出了DONSON，他们将其命名为B17。RT-PCR显示B17在HeLa细胞、8周胎儿、10周胎儿、胎儿大脑、成人大脑、小脑、海马、枕叶和蚓部中表达。
Evrony等人（2017）发现DONSON基因在人类和老鼠胚胎的发育器官中表达，包括大脑、心脏、肺、胃肠道、四肢和肾脏。在大脑中，新皮质的心室和心室下区（含有增殖的祖细胞）、皮质板（含有新生神经元）和神经节隆起中的表达量较高。研究结果表明唐森在大脑发育过程中发挥着重要作用。
▼ 基因结构
Slavov等（2000）通过序列分析预测DONSON基因至少包含7个外显子，跨度10 kb。
▼ 测绘
Slavov等（2000）通过基因组序列分析，将DONSON基因定位到染色体21q22.1。
Wynn et al.（2000）确定人类和小鼠的SON（182465）和DONSON都是尾对尾的方向，并且顺序如下：GART（138440）-SON-DONSON。
▼ 基因功能
在细胞研究中，Reynolds et al.（2017）发现DONSON在S期表达量最大，与cyclin A（见614036）表达相似。DONSON 与复制体的多个成分相互作用，并在 DNA 复制过程中在复制叉处富集。DONSON 的耗尽导致自发复制叉停滞的增加，随之而来的是正在进行的复制叉数量的减少，以及复制叉不对称性的增加，这与复制叉的不稳定性一致。这些变化与 S 期复制细胞中 DNA 损伤的增加有关。在 DONSON 缺陷细胞中，诱导复制应激后 ATR（601215）依赖性信号传导受损，导致检查点活性降低和染色体不稳定性增强。研究结果表明，DONSON 是稳定停滞复制叉、有效激活 S 期和 G/2M 细胞周期检查点以及维持基因组稳定性所必需的。
Evrony等人（2017）利用公共蛋白质组学和基因表达数据库发现DONSON与DNA复制和复制叉机制的多个组件相关。HeLa 细胞中 DONSON 的敲低会导致细胞周期成分紊乱、细胞周期停滞和细胞增殖受损。
▼ 分子遗传学
小头畸形-小肢症候群
组织样本取自至少 12 名患有小头畸形-小肢综合征（MIMIS；Evrony et al.（2017）在DONSON基因中发现了一个纯合剪接位点突变（c.1047-9A-G；251230）。611428.0001）。大多数患者属于萨斯喀彻温省原住民的一个大型近亲血统，由艾夫斯和休斯顿（1980）首次描述，而其他患者属于同一人群，并且已知是该血统创始人的后裔，尽管确切的关系未知。该变异是通过转录组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。与对照组相比，患者和载体细胞的 DONSON 转录水平降低，与无义介导的衰变一致。然而，一小部分转录本被正确剪接，表明它是一个亚等位基因。Evrony等人（2017）指出，该突变最初并未通过全面的外显子组或基因组测序来鉴定，这促使使用RNA测序来鉴定这种非编码变异。
小头畸形、身材矮小和肢体异常
20个家庭的27名患有小头畸形、身材矮小和肢体异常的患者（MISSLA；617604），Reynolds et al.（2017）鉴定了 DONSON 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 611428.0001-611428.0007）。这些家庭来自不同的种族，包括欧洲人、印度人、沙特阿拉伯人、南非人、巴勒斯坦人和土耳其人，还有几个家庭是近亲结婚的。这些突变是通过对受影响的家庭或个人进行全外显子组测序和桑格测序相结合，并对 230 名具有相似表型的患者进行直接测序而发现的。所有变异均随家族中的疾病而分离，并且在 ExAC 数据库中出现的频率低于 0.5%。突变类型包括无义、错义、剪接位点、移码和框内缺失，但没有患者具有双等位无义或移码突变，表明错义突变是低态的，可能导致部分功能丧失。体外功能表达研究和患者细胞研究表明，突变导致蛋白质水平降低或亚细胞定位改变，与功能丧失一致。与对照组相比，患者细胞和 DONSON 耗尽的细胞表现出更高水平的自发叉不对称和叉停滞，表明 DNA 复制叉稳定性受损。研究结果表明，DNA 复制缺陷是疾病表型的潜在机制。
▼ 动物模型
Evrony等人（2017）确定小鼠Donson基因完全敲除会导致胚胎致死。杂合基因敲除小鼠没有明显的重大异常。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 小头畸形-小头畸形综合症
包括小头畸形、身材矮小和四肢异常
唐森，IVS6AS，AG，-9
小头畸形-小肢症候群
组织样本取自至少 12 名患有小头畸形-小肢综合征（MIMIS；251230），Evrony et al.（2017）在DONSON基因的内含子6（c.1047-9A-G，NM_017613.3）中发现了纯合的A到G的转变，导致转录本中内含子6的保留增加。内含子 6 的保留会产生一个过早的终止密码子，预计会导致无义介导的 mRNA 衰减或截短的蛋白质（366 个残基，而野生型蛋白质为 566 个），由于内含子 6 前半部分的截短，该蛋白质以 17 个异常氨基酸结尾大多数患者属于萨斯喀彻温省原住民的一个大近亲血统，而其他患者则属于同一人群，并且已知是该血统创始人的后裔，尽管确切的关系尚不清楚。该变异是通过转录组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。在外显子组测序计划或 1000 基因组计划数据库中，或在 1,464 个内部外显子组中都没有发现它。它在 ExAC 数据库和 736 个附加对照样本中的 1 个中以较低频率（5 x 10（-5））被发现。与对照组相比，患者和载体细胞的 DONSON 转录水平降低，与无义介导的衰变一致。然而，一小部分转录本被正确剪接，表明它是一个亚等位基因。在对照样品中也观察到低水平的基线内含子 6 保留。Evrony等人（2017）指出，该突变最初并未通过全面的外显子组或基因组测序来鉴定，这促使使用RNA测序来鉴定这种非编码变异。
Reynolds et al.（2017）在来自患有 MIMIS 的沙特阿拉伯近亲家族的 2 名同胞中发现了纯合 c.1047-9A-G 突变。
小头畸形、身材矮小和肢体异常
一名土耳其患者，其表型符合小头畸形、身材矮小和肢体异常（MISSLA；Reynolds et al.（2017）在DONSON基因中发现了复合杂合突变：c.1047-9A-G和c.876C-G颠换，导致phe292-to-leu（F292L；611428.0007）替代。F292L 突变导致突变蛋白的亚细胞错误定位。
.0002 小头畸形、身材矮小和四肢异常
唐森，MET446THR
3 名同胞，父母为巴勒斯坦近亲所生，患有小头畸形、身材矮小、肢体畸形（MISSLA；617604），Reynolds et al.（2017）在DONSON基因中发现了一个纯合的c.1337T-C转换（c.1337T-C, NM_017613.3），导致met446到thr（M446T）高度替换保留的残留物。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。该突变导致蛋白质水平下降以及亚细胞错误定位。Milner等人（1993）此前曾报道过该家族。
.0003 小头畸形、身材矮小和四肢异常
唐森，IVS4AS，AG，-22
来自 7 个不相关的沙特阿拉伯家庭的 9 名受影响个体患有小头畸形、身材矮小和肢体畸形（MISSLA；617604），Reynolds et al.（2017）在内含子4（c.786-22A-G，NM_017613.3）中鉴定出纯合的A到G转变，预计会增强隐秘剪接供体位点。单倍型分析表明其中 5 个家族存在创始人效应。患者细胞的全长转录物数量显着减少，外显子 5 的跳跃增加，导致移码。突变转录本预计会经历无义介导的 mRNA 衰减，这解释了患者成纤维细胞中蛋白质水平的大幅降低。
.0004 小头畸形、身材矮小和四肢异常
DONSON, SER28ARG, c.786-33A-G（rs192585552）, 和 LYS489THR（rs146664036） 单倍型
来自7个无血缘关系家庭的8名患有小头畸形、身材矮小和肢体畸形的患者（MISSLA；617604），Reynolds et al.（2017）鉴定出DONSON基因中的复合杂合突变。所有患者的 1 个等位基因均携带共同的祖先单倍型。该单倍型在DONSON基因中包含3个变体：c.82A-C颠换（c.82A-C, NM_017613.3），导致ser28到arg（S28R）替换，c.786-33A-G内含子 4 中的转换（c.786-33A-G, NM_017613.3），以及 c.1466A-C 颠换（c.1466A-C, NM_017613.3），导致 lys489-to-thr（K489T） 取代。功能研究表明，c.786-33A-G 转变不会破坏剪接，并且 S28R 变体不会降低蛋白质水平，表明这些变体不具有致病性。然而，K489T 变体在表达时导致蛋白质水平降低，表明它是单倍型内的致病性亚等位变体。K489T 变体在群体中作为罕见等位基因存在，在 ExAC 数据库中的频率为 0.00099，包括一次处于纯合状态，表明它是功能较弱的变体。在每种情况下，患者的另一个等位基因均携带致病性 DONSON 突变（参见例如 611428.0005 和 611428.0006）。7 名患者有欧洲血统，1 名患者有索马里血统，但他们在 1 个等位基因上都具有这种共同的单倍型。
.0005 小头畸形、身材矮小和四肢异常
唐森，6-BP DEL，1251CTCTAA
意大利一个家庭有 2 名成员患有小头畸形、身材矮小和肢体畸形（MISSLA；617604），Reynolds et al.（2017）鉴定了 DONSON 基因中的复合杂合突变：6 bp 缺失（c.1251_1256delCTCTAA, NM_017613.3），导致 2 个残基框内缺失（Asn417_Ser418del），以及共同祖先单倍型（611428.0004）。体外细胞表达研究表明，该突变导致突变蛋白的亚细胞错误定位。
.0006 小头畸形、身材矮小和四肢异常
唐森，GLN428TER
来自美国的 2 名无血缘关系的小头畸形、身材矮小和肢体畸形患者（MISSLA；617604），Reynolds et al.（2017）鉴定出DONSON基因中的复合杂合突变：c.1282C-T转换（c.1282C-T, NM_017613.3），导致gln428-to-ter（Q428X）取代，以及一个共同的祖先单倍型（611428.0004）。
.0007 小头畸形、身材矮小和四肢异常
唐森，PHE292LEU
讨论 DONSON 基因中的 c.876C-G 颠换（c.876C-G, NM_017613.3），导致 phe292-to-leu（F292L）替换，该替换在患有复合杂合状态的患者中发现小头畸形、身材矮小和肢体畸形（MISSLA；617604），Reynolds 等人（2017），参见 611428.0001。
