二氢嘧啶酶缺乏症; DPYSD
二氢嘧啶尿症
DPYS缺乏症
DPH 缺乏
有证据表明二氢嘧啶酶缺乏症是由染色体 8q22 上的 DPYS 基因（613326）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
DPYS 缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是存在二氢嘧啶尿症。临床表型差异很大，从婴儿早期发病的严重神经系统受累、畸形特征和喂养问题到晚期发病的轻度智力障碍，甚至无症状个体。完全或部分缺乏的患者在服用抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）后出现严重毒性的风险增加（Nakajima等人总结，2017）。
另请参见二氢嘧啶脱氢酶缺乏症（274270），这是一种类似的疾病。
▼ 临床特征
Duran等人（1991）报道了一名土耳其男婴，一对近亲夫妇的第五个孩子，被认为患有二氢嘧啶酶缺乏症。婴儿一直健康状况良好，直到 8 周大时，在配方奶中添加水果后出现了喂养问题。他因抽搐和与代谢性酸中毒相关的意识下降而被送往医院。19个月大时，他的身心发育似乎正常。体液中存在二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶提示了诊断。
Van Gennip 等（1997）报道了一名黎巴嫩近亲父母所生的女婴，出生时患有低位肛门闭锁、右侧马蹄内翻足和髋关节发育不良、手指和脚趾末端指骨和指甲发育不良、斜头畸形、面部畸形。精神运动迟缓在 3 个月大时就很明显。神经系统检查显示严重发育迟缓、抽搐、锥体外系运动障碍和锥体征。生化研究显示尿中二氢尿嘧啶、二氢胸腺嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶增加，与 DPYS 缺乏一致。作者首次在酶水平上提供了该患者肝脏 DHP 活性缺陷的直接证据。
据van Gennip等人（1997）报道，已报道了4例二氢嘧啶尿症。患者表现出不同的临床表型，包括癫痫发作（4 名患者中的 3 名）、智力低下（2 名患者）、生长迟缓（1 名患者）和畸形特征（1 名患者）。所有患者的尿液中均排出大量二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶，以及中等量的尿嘧啶和胸腺嘧啶。
Assmann等人（1997）描述了一个土耳其近亲出生的男孩，因先天性微绒毛萎缩而患有顽固性腹泻（251850）。他从两周大时开始出现严重的胆汁淤积，并导致肝硬化。7个月大时，他因败血症去世。反复证明二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶显着升高，以及尿嘧啶和胸腺嘧啶在尿液中的排泄显着升高，表明嘧啶降解紊乱。肝活检证实 5,6-二氢嘧啶酰胺水解酶存在酶缺陷。Assmann et al.（1997）提出了这样的问题：这是一种疾病还是两种孤立的隐性疾病，以及这是否可能代表一种迄今为止未被描述的邻近基因综合征。
Van Kuilenburg 等人（2007）报道了 2 个兄弟，他们的父母都是非近亲摩洛哥人，患有 DPYS 缺陷。哥哥 4 岁时出现言语发育严重迟缓，但运动发育正常。智商为 93。脑部 MRI 显示侧脑室轻微增宽，顶枕白质变薄。他的兄弟精神运动发育正常，智商为 83。两人的尿尿嘧啶和胸腺嘧啶轻度升高，二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶强烈升高。Van Kuilenburg等人（2007）提出，尿嘧啶、胸腺嘧啶、β-丙氨酸和β-氨基异丁酸的稳态改变可能是DPYS缺乏症中报道的各种临床异常的基础。β-丙氨酸是γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸的结构类似物，是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。然而，除了 DPYS 缺乏之外，其他因素可能也是临床表型发生所必需的。
Nakajima 等人（2017）描述了 4 名无关的二氢嘧啶酶缺陷患者，其中 1 名中国人和 3 名日本人，尿液中 5,6-二氢尿嘧啶和 5,6-二氢胸腺嘧啶水平高度升高，临床表现多样，从无症状到婴儿期不等痉挛伴白质减少和脑萎缩。Nakajima et al.（2017）指出，已报告了 31 名基因确诊的 DPYS 缺乏症患者。
Tsuchiya et al.（2019）报道了一名患有 DPYSD 的十几岁男孩，偶然发现他的二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶水平显着升高。他 11 岁 7 个月时的全面智商为 80，有多动史。他也有运动时肌肉痉挛的病史，以及运动后肌酸激酶升高的情况，但 Tsuchiya 等人（2019）认为这与 DPYSD 诊断无关。
▼ 分子遗传学
Hamajima 等人（1998）在 1 名有症状者和 5 名无症状者中因 DPYS 缺乏而出现二氢嘧啶尿症，在 DPYS 基因中发现了 1 个移码突变和 5 个错义突变（参见例如 613326.0001-613326.0003）。两名未受影响的日本成年同胞经筛查程序鉴定为错义突变纯合子（Q334R；Q334R；613326.0001）。另外两名无关的无症状日本婴儿具有相同突变的杂合子，但这种突变在日本人中并不常见。唯一有症状的患者是一名具有畸形特征、发育迟缓和癫痫发作的黎巴嫩女孩（van Gennip et al., 1997），她是错义突变纯合子（W360R；613326.0003）。所有患者都有体液中尿嘧啶、二氢尿嘧啶、胸腺嘧啶和二氢胸腺嘧啶升高的特征性生化发现。
van Kuilenburg等人（2007）在2个患有DPYS缺陷的摩洛哥兄弟中鉴定出DPYS基因中2个突变（W360R和R412M, 613326.0004）的复合杂合性。大肠杆菌的体外功能表达研究表明，尽管突变蛋白得到了表达，但这两种突变均没有酶活性。结构分析表明，W360R 突变会损害四聚体的组装，而 R412M 突变会影响氢键，导致不稳定。
Nakajima et al.（2017）在 4 名不相关的患者（1 名中国人和 3 名日本人）中鉴定出 DPYS 基因中的复合杂合突变，包括 4 个新的错义变异（参见，例如 M205I, 613326.0005 和 R590H, 613326.0006）和 1 个新的缺失。 DPYS 缺乏。
Tsuchiya et al.（2019）通过对一名偶然发现二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶水平显着升高的日本男孩进行桑格测序，发现了DPYS基因中的复合杂合突变：R490H和一个新的错义突变（V59F；613326.0007）。父母拒绝进行基因研究。
