丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶 4; PDK4

HGNC 批准基因符号：PDK4

细胞遗传学定位：7q21.3 基因组坐标（GRCh38）：7:95,583,499-95,596,516（来自 NCBI）

▼ 说明

PDK4 属于丙酮酸脱氢酶（PDH）激酶家族（EC 2.7.11.2），通过 ATP 依赖性丝氨酸磷酸化复合物 E1 组分的 α 子单元，使线粒体 PDH 复合物可逆失活（参见 300502）（ Korotchkina 和 Patel 的总结，2001）。

▼ 克隆与表达

Rowles等人（1996）通过在皮马印第安人中与胰岛素抵抗和NIDDM（125853）相关的7q21.3-q22.1区域进行定位克隆，鉴定出了编码PDK4的基因。PDK4基因编码的蛋白质的计算分子量为46,466。在所有检查的组织中均检测到 PDK4 mRNA，其中心脏和骨骼肌中的水平最高。

▼ 基因结构

Rowles et al.（1996）确定PDK4基因由11个外显子组成，跨度约为16 kb。

▼ 基因功能

PDH 复合物中 E1 的每个 α 子单元包含 3 个被 PDK 磷酸化的丝氨酸。Korotchkina和Patel（2001）利用大肠杆菌表达的重组酶和人E1双位点突变体发现大鼠Pdk1（602524）、Pdk2（602525）和Pdk4以及人PDK3（300906）表现出独特的特异性和活性朝向这些丝氨酸中的每一个。只有 Pdk1 具有可检测到的位点 3 活性，作者将其称为 ser203。在存在或不存在 E2 子单元（DLAT;）的情况下，每种激酶也表现出独特的激酶活性。608770）与E3BP（608769）的复合物，E2硫辛酰基部分的氧化还原和/或乙酰化状态，以及所使用的缓冲系统。

核过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs；参见 PPARA, 170990）是脂肪酸氧化的关键调节剂。Degenhardt et al.（2007）利用实时定量PCR发现，PPAR-β/δ（PPARD；PPARD；600409）激动剂。在小鼠中，PPAR-β/δ 的诱导增加了 Pdk2 和 Pdk4 的肾脏表达，但不增加 Pdk1 或 Pdk3 的表达。在人和小鼠细胞中，PDK4 显示出 PPAR-β/δ 配体最强的诱导作用。其他 PPAR 亚型的配体对 PDK 基因表达的调节较弱。计算机分析、染色质免疫沉淀和蛋白质印迹分析表明，PPAR-β/δ 结合 PDK2、PDK3 和 PDK4 基因中的调控元件，但不结合 PDK1 基因，并与其调控伙伴 RXR-α 相关地激活转录。接收接收；180245）, PGC1-α（PPARGC1A; 604517）、TRAP220（MED1；604311）和磷酸化RNA聚合酶II（参见POLR2A，180660）。Degenhardt et al.（2007）还发现，与野生型成纤维细胞相比，Ppard缺失小鼠的成纤维细胞中Pdk2、Pdk3和Pdk4的表达降低。Pdk4 的表达减少了 1200 倍。Degenhardt et al.（2007）得出结论，PDK2、PDK3和PDK4基因是PPAR的主要靶标，PPAR-β/δ是PDK4表达的主要调节因子。

▼ 分子遗传学

Rowles等人（1996）在胰岛素抵抗和胰岛素敏感的皮马印第安人中检测到5种频率相当的DNA变异。使用定量 RT-PCR，他们发现这些变异与骨骼肌和脂肪组织中 mRNA 水平的差异并不对应。Rowles et al.（1996）得出结论，PDK4 的改变不太可能是在皮马印第安人中观察到的 7q21.3-q22.1 连锁的分子基础。