3-羟基异丁酰辅酶A水解酶缺乏；HIBCHD

β-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶缺乏症
希布奇缺乏症
甲基丙烯酸尿症
甲基丙烯酸毒性
缬氨酸代谢缺陷

3-羟基异丁酰辅酶A水解酶缺乏症（HIBCHD）是由染色体2q32上的HIBCH基因（610690）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

3-羟基异丁酰辅酶A水解酶缺乏症（HIBCHD）是一种常染色体隐性先天性代谢缺陷，其特征是精神运动发育严重迟缓、神经变性、乳酸增加和基底神经节脑损伤（Ferdinandusse等人总结，2013）。

▼ 临床特征

Brown等人（1982）发现一名由近亲所生的男婴缺乏β-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶，这是一种缬氨酸代谢所特有的酶，该男婴在3个月大时死亡，并患有多种身体畸形（面部畸形、多发性脊椎异常、法洛四联症，以及尸检发现扣带回和胼胝体发育不全）。由于尿液中半胱氨酸和半胱胺甲基丙烯酸缀合物的排泄，怀疑代谢异常。该化合物的 CoA 酯是缬氨酸氧化途径中的中间体。随后的研究表明，β-羟基异丁酰辅酶A脱酰酶（一种缬氨酸代谢所特有的酶）存在缺陷。酶缺陷导致甲基丙烯酰辅酶A的积累，甲基丙烯酰辅酶A是一种高活性化合物，很容易与游离的巯基发生加成反应。Brown等人（1982）提出，甲基丙烯酰辅酶A与重要的含巯基酶和辅因子之间的反应造成的组织损伤可能是致畸作用的原因。这被视为先天性代谢缺陷的一个例子，其影响是由于细胞内积累了少量高毒性中间代谢物，而不是在体液中积累了高水平的相对低毒性的代谢物。隐性遗传似乎相当确定，因为父母双方都具有中等水平的酶活性。另见3-羟基异丁酸尿症（236795）。

Loupatty等人（2007）描述了第二位HIBCH缺乏症患者，他是健康的、非近亲结婚的白人父母的第一个孩子，在一次平安的怀孕后足月出生。直到 4 个月大时，他的父母才发现他的头在晃动，他看上去一直很健康。接下来是运动里程碑的延迟，然后是共济失调和技能丧失。他在 5 个月大时就能翻身，但在 10 个月大时失去了这种能力。从 9 个月大起，他开始出现短暂缺席和翻白眼的现象。11 个月大时的检查显示，孩子是一个警觉、互动的孩子，没有眼球震颤，但头部持续摇晃。他患有明显的躯干共济失调，无法在没有支撑的情况下坐着。14 个月大时，在鼻炎和昏睡 2 天后，他变得严重不适，意识水平下降，出现代谢性酸中毒，需要插管和通气支持。当他从这次急性脑病中恢复过来时，他出现了肌张力障碍，主要影响右臂和腿。Brown 等人（1982）和 Loupatty 等人（2007）的患者均表现出运动技能发育迟缓、肌张力低下、初始喂养不良以及生命第一阶段神经功能恶化。然而，第一名患者表现出扣带回和胼胝体发育不全，而第二名患者则没有发现大脑结构异常。此外，根据 CT 和 MRI 扫描显示，第二名患者的大脑异常主要位于基底神经节，与 Leigh 综合征相符。第二名患者没有表现出畸形的面部特征，也没有先天性心脏病，并且在报告时仍然活着。

Ferdinandusse等人（2013）报道了两个兄弟，他们的父母是巴基斯坦远亲，患有严重的神经退行性疾病，导致在生命的最初几年死亡。患者在婴儿早期就出现精神运动发育迟缓或发育退化、肌张力低下、反复呕吐和癫痫发作。脑成像显示苍白球中存在异常信号，让人想起利氏综合征。实验室研究表明乳酸增加；1 名患者羟基-C4-肉碱升高。骨骼肌活检显示1例患者线粒体呼吸酶复合物II、II+III、IV活性降低，丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）活性降低；其他患者的这些值是正常的。

Reuter et al.（2014）报道了一名 5 岁男孩，其父母为突尼斯近亲血亲所生，患有 HIBCHD。直到大约 7 个月大时，他才表现出正常发育，此后他表现出肌张力低下、精神运动迟缓和斜视。连续脑成像显示脑容量逐渐减少，脑室扩大，基底神经节信号异常增加，让人想起利氏综合征。他从未学会孤立坐着，也从未学会语言。他在 3 岁时患上难治性癫痫，4 岁时可能出现视神经萎缩并失明。其他特征包括肢体肌张力增加并伴有反射亢进、中枢协调障碍、隐睾和眼球震颤。实验室检查和肌肉活检的结果最初不一致，但最终显示血乳酸增加、血液羟基-C4-肉碱增加、骨骼肌中线粒体DNA耗竭和多种线粒体呼吸酶活性降低。研究结果与线粒体能量代谢缺陷一致。

Stiles 等人（2015）报告了 2 个兄弟姐妹，其父母是黎巴嫩人，其表亲所生，患有 HIBCH 缺陷。这是当时描述的两名年龄最大的 HIBCHD 患者。患者1是一名女孩，体外受精（IVF）产物，妊娠38周，平安怀孕后通过剖腹产出生。她的兄弟，即患者 2，是通过体外受精怀上三胞胎的第二个孩子。两名患者的表现与之前描述的患者一致。失去里程碑之后，在生命的第一年内就会出现神经退行性疾病。两名患者均在 1 岁前出现肌张力障碍、痉挛性四肢瘫痪和下肢反射缺失。早期脑部 MRI 异常包括基底节（特别是苍白球）双侧对称 T2 高信号，并在急性/亚急性期出现相应的弥散受限。这些患者还表现出不对称的大脑脚受累和尾状核短暂的 T2 高信号，这在之前在 HIBCH 缺陷患者中已有报道。这种疾病演变成一种缓慢进展的脑病。在生命的第二个十年，躯干肌张力低下仍然存在，四肢肌张力增高更明显，躯干、四肢和面部出现间歇性肌张力障碍。两名患者仍然能够通过声音和面部表情进行互动和部分交流。没有明显的其他器官系统并发症。最初的水肿（MRI 中的双侧 T2）在 2 至 4 年间隔后短暂改善。然而，在疾病的后期，基底神经节出现囊性脑软化和萎缩。广泛的代谢评估是正常的。患者 1 的肌肉活检显示组织学正常，包括细胞色素 c 氧化酶（COX）染色，呼吸链活性正常。Stiles 等人（2015）证明这 2 名同胞的新生儿筛查卡中羟基-C4-肉碱含量升高。Stiles 等人（2015）指出，据他们所知，HIBCH 缺乏症的 MRI 发现在几年内的进展尚未得到说明。

Peters et al.（2015）报道了一名 HIBCHD 女性患者，5 个月大时，MRI 表现为肌张力低下、发育迟缓、脑萎缩。尿液串联质谱筛查显示先前在 HIBCHD 中描述的甲基丙烯酸酯的半胱氨酸缀合物大幅增加。成纤维细胞中的 3-羟基异丁酰辅酶 A 水解酶活性低于酶测定的检测限。尿液代谢物研究显示 3-羟基异丁酰-肉碱、2,3-二羟基-2-甲基丁酸酯和几种代谢物增加，表明甲基丙烯酰辅酶 A 和丙烯酰辅酶 A 的积累和随后的代谢。在患有先天性丙酰辅酶A代谢缺陷的患者中，源自丙烯酰辅酶A的代谢物也增加，表明涉及利用3-羟基异丁酰辅酶A水解酶的次级丙酰辅酶A途径。Peters等（2015）报道，除3-羟基异丁酰肉碱外，代谢物异常与ECHS1缺陷（ECHS1D；ECHS1D；616277）。

▼ 群体遗传学

Stiles 等人（2015）报告称，一般人群中 HIBCH 缺乏症的发病率估计为东亚人的 127,939 分之一到欧洲人的 551,545 分之一。

▼ 遗传

Loupatty et al.（2007）报道的HIBCHD在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Loupatty等人（2007）利用免疫印迹分析证明，Brown等人（1982）报道的患者体内不存在HIBCH蛋白，而他们自己的患者体内HIBCH蛋白表达明显较低。在Brown等人（1982）的患者中，他们证明了HIBCH基因中的纯合IVS3-9T-G突变（610690.0001），并在他们自己的患者中证明了错义突变的复合杂合性（Y122C; 610690.0002）和剪接受体位点突变（610690.0003）。

Ferdinandusse等人（2013）在2名患有HIBCHD的同胞中，其父母是巴基斯坦远亲，在HIBCH基因中发现了一个纯合错义突变（G317E；610690.0004）。两名患者的 HIBCH 成纤维细胞活性均低于检测水平。

Reuter et al.（2014）在一名突尼斯近亲血亲出生的患有HIBCHD的5岁男孩身上发现了HIBCH基因的纯合截短突变（610690.0008）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞未显示出可检测到的 HIBCH 酶活性。

Stiles et al.（2015）利用全外显子组测序发现了HIBCH基因中的一个纯合错义突变（R66W；610690.0005）在 2 名患有 HIBCHD 的同胞中，具有 Leigh 综合征的特征。桑格测序证实，受影响的两个同胞都是该变异的纯合子，并且每个父母都是杂合子，从而通过谱系证实了隐性遗传。