JAGUNAL 同源物 1; JAGN1

JAGUNAL，果蝇，同源物，1

HGNC 批准的基因符号：JAGN1

细胞遗传学定位：3p25.3 基因组坐标（GRCh38）：3:9,890,610-9,894,349（来自 NCBI）

▼ 说明

JAGN1 是一种内质网（ER）驻留蛋白，在早期分泌途径中发挥作用（Boztug et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

Boztug et al.（2014）克隆并表征了普遍表达的JAGN1基因。HeLa 细胞的免疫荧光显微镜检测到 ER 中内源性和荧光标记的 JAGN1。

▼ 基因结构

Boztug et al.（2014）确定JAGN1基因含有2个外显子。

▼ 测绘

Hartz（2014）根据JAGN1序列（GenBank AF212230）与基因组序列（GRCh38）的比对，将JAGN1基因定位到染色体3p25.3。

Wirnsberger et al.（2014）指出，小鼠 Jagn1 对应到染色体 6。

▼ 基因功能

Boztug et al.（2014）利用串联亲和纯化发现，在转染的转染细胞中，表位标记的 JAGN1 与外壳蛋白 I（COPI）复合物的 3 个成员 COPA（601924）、COPB2（606990）和 COPG2（604355）相互作用。 HEK293 细胞。在表达GCSFR（CSF3R；138971）是一种控制中性粒细胞分化的关键细胞因子受体，在暴露于重组人GCSF（CSF3；102582）时干扰STAT3（102582）磷酸化。138970）。

▼ 分子遗传学

9个家系的14例常染色体隐性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症6（SCN6；616022），Boztug et al.（2014）鉴定了 JAGN1 基因中的 9 个不同的纯合突变（参见例如 616012.0001-616012.0005）。通过连锁分析发现第一家族的突变，随后进行候选基因测序以及外显子组和桑格测序；通过对 74 名 SCN 患者的 JAGN1 基因进行直接测序，发现了随后的突变。大多数突变是错义突变；1 名患者出现截短突变。没有明显的基因型/表型相关性。骨髓活检显示粒细胞成熟停滞在早幼粒细胞/中粒细胞阶段。患者中性粒细胞的电子显微镜显示内质网异常增大，几乎完全没有颗粒，并且有内质网应激增加的证据。与对照细胞相比，患者细胞显示出增加的凋亡。此外，JAGN1 突变的中性粒细胞表现出异常的 N 糖组谱，所有多触角聚糖的岩藻糖基化显着减少。O-糖基化模式正常。患者对GCSF治疗反应不佳，JAGN1缺陷的中性粒细胞显示GCSF受体（CSF3R；138971），可能是由于N-糖基化缺陷造成的。

Wirnsberger et al.（2014）发现GMCSF（CSF2；138960）对JAGN1突变患者的骨髓粒细胞进行治疗可恢复STAT5（STAT5A；601511）和对白色念珠菌的细胞毒性。

▼ 动物模型

Wirnsberger et al.（2014）发现敲除Jagn1会导致小鼠在胚胎第8.5天左右死亡。携带Jagn1造血谱系特异性缺失的小鼠，称为Jagn1（δ-hem）小鼠，表现正常，肠系膜淋巴结、脾脏、胸腺或骨髓的总细胞结构或组成没有明显异常。然而，Jagn1（δ-hem）小鼠并未对白色念珠菌产生有效的中性粒细胞依赖性免疫反应，导致发病率和死亡率升高，并大幅增加所有测试器官的真菌负担。Jagn1（δ-hem）中性粒细胞的整体糖生物组分析发现，参与细胞粘附和细胞毒性的蛋白质糖基化发生了显着变化。功能分析证实，白色念珠菌感染引起的中性粒细胞迁移明显缺陷，细胞毒性颗粒形成受损，以及髓过氧化物酶（MPO；MPO；606989）白色念珠菌的释放和杀灭。GMCSF而非GCSF治疗恢复了Jagn1（δ-hem）中性粒细胞杀死白色念珠菌的能力，并保护突变小鼠在白色念珠菌攻击后免于体重减轻和加速死亡。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 中性粒细胞减少症，严重先天性，6，常染色体隐性遗传

JAGN1、MET1ILE

阿尔及利亚近亲家庭的 5 名常染色体隐性遗传严重先天性中性粒细胞减少症-6（SCN6；616022），Boztug et al.（2014）在 JAGN1 基因的外显子 1 中发现了一个纯合的 c.3G-A 转换，导致了起始密码子中的 met1 到 ile（M1I）的替换。通过连锁分析、候选基因测序以及外显子组和桑格测序发现的突变与该家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP（build 137）或 1000 Genomes Project 数据库中。患者 B 细胞的免疫印迹分析显示 JAGN1 蛋白水平不可检测；没有对该变体进行功能研究。所有患者年龄在 5 至 23 岁之间，均健在。

.0002 中性粒细胞减少症，严重先天性，6，常染色体隐性遗传

JAGN1、HIS44TYR

2 名同胞，父母为土耳其近亲所生，患有常染色体隐性遗传的严重先天性中性粒细胞减少症-6（SCN6；616022），Boztug et al.（2014）在JAGN1基因的外显子2中发现了纯合的c.130C-T转换，导致his44到tyr（H44Y）的取代。患者 B 细胞的免疫印迹分析显示 JAGN1 蛋白水平不可检测；没有对该变体进行功能研究。

.0003 中性粒细胞减少症，严重先天性，6，常染色体隐性遗传

JAGN1、GLU21ASP

一名16岁女孩，父母近亲阿尔巴尼亚人所生，患有常染色体隐性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症6（SCN6；616022），Boztug et al.（2014）在 JAGN1 基因的外显子 1 中发现了纯合的 c.63G-T 颠换，导致 glu21-to-asp（E21D）取代。患者 B 细胞的免疫印迹分析显示 JAGN1 蛋白水平下降；没有对该变体进行功能研究。

.0004 中性粒细胞减少症，严重先天性，6，常染色体隐性遗传

JAGN1、GLN162ARG

一名女婴，由无关的巴基斯坦父母所生，患有常染色体隐性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症-6（SCN6；616022），Boztug et al.（2014）在JAGN1基因的外显子2中发现了纯合的c.485A-G转变，导致gln162到arg（Q162R）的取代。患者 B 细胞的免疫印迹分析显示 JAGN1 蛋白水平不可检测；没有对该变体进行功能研究。截至报告发布时，患者正在等待造血干细胞移植。

.0005 中性粒细胞减少症，严重先天性，6，常染色体隐性遗传

JAGN1、9-BP DEL、NT35

一名 25 岁德国女性患有常染色体隐性遗传性严重先天性中性粒细胞减少症 6（SCN6; 616022），Boztug et al.（2014）在JAGN1基因的外显子1中发现了一个纯合的9-bp缺失（c.35_43del），导致3个残基的框内缺失（Thr12_Gly14del）。对患者 B 细胞的免疫印迹分析显示 JAGN1 蛋白变体的表达减少，且分子量略有降低。没有对该变体进行功能研究。