布鲁克综合症 1; BRKS1
BRUCK 综合症
库斯科维姆病
关节挛缩样疾病
此处使用数字符号（#）是因为有证据表明布鲁克综合征-1（BRKS1）是由染色体 17q21 上的 FKBP10 基因（607063）纯合突变引起的。
▼ 说明
布鲁克综合征的特点是先天性挛缩伴翼状胬肉、婴儿期或幼儿期骨折、出生后身材矮小、严重肢体畸形和进行性脊柱侧弯（McPherson 和 Clemens，1997）。
布鲁克综合征的遗传异质性
布鲁克综合征2（609220）是由染色体3q24上的PLOD2基因（601865）纯合突变引起的。Van der Slot 等人（2003）表示，他们不知道两种类型的布鲁克综合征之间存在任何表型差异。
▼ 临床特征
Petajan等人（1969）描述了爱斯基摩人的一种类似关节弯曲的综合征，他们将其称为Kuskokwim病，因为观察到这种病的地点是在Kuskokwim δ区域。多发性关节挛缩主要影响膝盖和脚踝，相关肌肉群萎缩和代偿性肥大。Barnes et al.（2013）描述了来自 3 个 Kuskokwim 家系的 5 名 Kuskokwim 病先证者的临床特征。受影响的个体有不同严重程度的挛缩以及不同的骨骼表现，包括骨质减少、脊柱侧凸、脊柱前凸、身材矮小和低能量骨折。
Viljoen等人（1989）描述了来自3个无关家庭的5名儿童，他们出生时就有膝盖、脚踝和脚的对称挛缩。多发性关节弯曲的初步诊断是由于轻微创伤后骨折和头骨X光片中出现虫骨而做出的。巩膜和牙齿正常。一个家庭有 2 名受影响的兄弟和 1 名受影响的姐妹。3对父母均非近亲结婚。Viljoen等人（1989）得出结论，这种疾病是Bruck（1897）在一名单身男性中报道的，因此建议将该疾病称为布鲁克综合征。然而Steinmann（1993）指出，Bruck的患者与Viljoen等（1989）的患者相比，有不同的进行性骨改变和继发性关节挛缩的发生晚。Viljoen 等人（1989）的患者肘部和膝部出现蹼状胬肉（翼状胬肉），这支持了胚胎发育期间（可能早在妊娠第七周）受影响关节缺乏运动的观点。
Sharma 和 Anand（1964）报道了一名印度男孩，患有成骨不全和先天性多发性关节弯曲，影响膝关节和踝关节，以及双侧马蹄内翻足。这个孩子的巩膜呈蓝色。
Brenner 等人（1993）描述了一位患有成骨不全症的男性患者，他出生时就有膝、肘和踝关节挛缩。在最初的四年里，他遭受了反复骨折的折磨。他患有白色巩膜、轻度牙本质发育不全、多发虫骨、严重脊柱侧凸和身材矮小。类骨质的胶原纤维具有不同的直径，这是典型成骨不全患者中未发现的特征。密质骨分析表明，与对照组和 III 型成骨不全症患者（259420）或 IV 型（166220）相比，磷灰石晶体的尺寸和胶原蛋白的胃蛋白酶提取率显着升高。
McPherson 和 Clemens（1997）描述了一名男性患者，他出生时患有屈曲挛缩、肘部翼状胬肉、马蹄足、斜颈和多处肋骨骨折。在婴儿期和儿童期，下肢发生多发性骨折，创伤极小，并导致致残畸形。19 岁时进行评估时，他智力正常，但身材矮小，患有严重的脊柱后凸，损害了肺功能。翼状胬肉限制肘部伸展至 90 度，严重的下肢畸形妨碍行走。他没有蓝色巩膜、牙本质发育不全或听力损失。X 射线研究显示骨质脱矿、严重畸形、旧骨折部位囊性变以及椎骨楔入。21 岁时，他因限制性肺病去世。
Breslau-Siderius等人（1998）报道了一个家庭，其中第一代库尔德人父母的3个孩子患有布鲁克综合症。这位 12 岁的 Proposita 患有严重的膝关节和踝关节挛缩，但没有骨折、脊柱后凸、脊柱侧弯、腘蹼以及手腕和手指局部过度活动的报告。她7岁的妹妹股骨反复骨折，手腕和手指关节局部过度活动，臀部、膝盖和脚踝严重挛缩，脊柱侧弯和后凸。她2岁的弟弟臀部和右膝挛缩，没有带子。
Shaheen et al.（2010）描述了两兄弟患有布鲁克综合征。作为新生儿，指标患者有严重的膝盖、脚踝弯曲畸形，肘部也有（程度较轻）。7 个月大时，他因微不足道的创伤导致股骨骨折，随后在童年早期又发生多处长骨骨折。他的巩膜和牙齿外观正常。9岁时，他仍然无法行走，但双手可以正常使用。他的放射学特征包括陈旧性愈合骨折、膝盖和脚踝严重弯曲畸形、蠕虫状骨骼和全身骨质减少的证据。他 13 岁的兄弟也受到同样的影响，经常骨折和多处关节挛缩。两个孩子都接受了肠外双磷酸盐治疗，这降低了骨折频率。
▼ 生化特征
Bank等人（1999）表明，布鲁克综合征患者骨中的胶原蛋白和培养的皮肤成纤维细胞合成的胶原蛋白没有表现出成骨不全症常见的变化。他们报告说，布鲁克综合征的分子缺陷是骨特异性端肽赖氨酰羟化酶的缺乏，这导致骨胶原交联异常。Bank等人（1999）发现骨中I型胶原（见120150）端肽内的赖氨酸残基羟基化不足，导致异常交联，但三螺旋中的赖氨酸残基通常被修饰。与骨相反，布鲁克综合征中软骨和韧带的端肽羟基化没有改变，正常的交联模式就证明了这一点。结果证明，胶原蛋白交联主要受组织特异性酶的调节，这些酶仅羟基化端肽赖氨酸残基，而不羟基化分子螺旋部分的残基。
Barnes等人（2013）在FKBP10 Tyr293del突变（607063.0012）个体中发现FKBP10转录本正常，而突变体FKBP65则不稳定至残留5%。Tyr293del 成纤维细胞合成的胶原蛋白显着降低了对胶原蛋白交联至关重要的端肽赖氨酸的羟基化，先证者的羟基化率为 2% 至 10%，而对照组为 60%。受影响的成纤维细胞沉积的基质中成熟交联的胶原蛋白显着减少。胶原蛋白在基质中杂乱无章，体外形成的原纤维单体堆积有轻微的松动。
▼ 遗传
Petajan等人（1969）报道的Kuskokwim病的家族遗传模式强烈提示常染色体隐性遗传。
Shaheen等（2010）表明Bruck综合征是一种常染色体隐性遗传疾病。
▼ 测绘
Shaheen et al.（2010）通过对患有布鲁克综合征的两兄弟进行全基因组SNP分析，在染色体17q21上发现了一个明显纯合重叠的区域。
▼ 分子遗传学
Shaheen等人（2010）在患有Bruck综合征的2个兄弟中发现了FKBP10基因（607063.0003）中纯合的8-bp插入。他们认为，他们的患者和 Alanay 等人（2010）报道的成骨不全症患者可能都患有 Bruck 综合征，双磷酸盐治疗可以解释他们患者中不太严重的表型。针对 Shaheen 等人（2010）的回应，Alanay 和 Krakow（2010）指出，同一基因的不同突变可能导致广泛的表型严重程度范围，并建议将由 FKBP10 基因突变引起的疾病归类为进行性变形 OI 的隐性形式，伴有或不伴有关节挛缩。
Kelley等（2011）对来自5个家族的6名具有中重度OI表型的个体进行了FKBP10基因测序，其中4名患有关节挛缩，包括Viljoen等（1989）报道的患者，以及1名（患者2）无先天性关节挛缩的患者。关节挛缩，并鉴定出所有纯合子或复合杂合子突变。在 2 名同胞中，一名患有挛缩，一名没有挛缩，他们鉴定出了之前发现的移码突变（607063.0002）的纯合性。
Shaheen等（2011）描述了一个患有布鲁克综合征的沙特近亲家庭，其中3个姐妹和2个堂兄弟姐妹的FKBP10基因有相同的新突变（743dupC；607063.0007）。其中四名受影响者没有挛缩；第五位的腘窝区皮肤皱褶异常，导致膝盖屈曲挛缩，出生时就被发现，后来经常骨折。
Puig-Hervas等（2012）对6个近亲非亲缘关系的埃及布鲁克综合征家系进行突变筛查，发现2个家系FKBP10基因纯合突变，4个家系PLOD2基因（601865）纯合突变（见BRKS2；609220）。两名先证者的FKBP10基因具有相同的插入/缺失突变（607063.0009）。
Barnes et al.（2013）利用纯合性作图、连锁分析和Sanger测序，鉴定出FKBP10基因第5外显子（c.877_879delTAC；c.877_879delTAC；Tyr293del；607063.0012）在多个受 Kuskokwim 病影响的 Kuskokwim 家系中。该地区百分之三（3/96 等位基因）的对照被证明是 Tyr293del 变体的携带者。
▼ 历史
McPherson和Clemens（1997）指出，Bruck（1897）描述的患者显然没有先天性挛缩，可能有不同的情况。Ha-Vinh等人（2004）也认为Viljoen等人（1989）提出的“布鲁克综合征”这一名称是用词不当。
Bank 等人（1999）利用 Breslau-Siderius 等（1998）报告的布鲁克综合征近亲血缘纯合性作图方法，发现了导致 Bruck 综合征的基因座对应到 18-cM 的证据。 17点12分的间隔。后来发现该家系染色体17q上的FKBP10基因（607063.0006）存在突变。
