指甲疾病，非综合征性先天性，1；NDNC1

二十指甲营养不良症
甲营养不良总体，孤立
钉形爪
甲沟炎、甲沟炎和甲沟松解症
指甲疾病，非综合征性先天性，10 ，以前；NDNC10，以前

此条目中代表的其他实体：

指甲生长，包括

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明非综合征性先天性指甲疾病-1（NDNC1）是由染色体8q22上的FZD6基因（603409）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

许多类型的非综合征性先天性指甲疾病（NDNC）已被描述。二十指甲营养不良症（TND），也称为粗甲病（源自希腊语，意为“粗糙的指甲”），是一种常染色体显性指甲营养不良症，其特征是指甲上有过多的纵向条纹和许多浅凹坑，具有独特的粗糙砂纸状般的外观。有时一些指甲会幸免。这种缓慢进展的情况通常在出生时就很明显，并且可能是自限性的，一些患者会自行缓解（Sehgal 总结，2007 年）。TND在这里被称为非综合征性先天性指甲疾病-1（NDNC1）。

非综合征性先天性指甲疾病的遗传异质性

其他非综合征性先天性指甲疾病包括反甲病（NDNC2；149300）；白甲病（NDNC3; 151600）由染色体3p22上的PLCD1基因（602142）突变引起；无甲/低甲（NDNC4; 206800）由20p13染色体RSPO4基因（610673）突变引起；部分甲松解伴硬化甲（NDNC5；164800）；拇指无甲伴其他指甲甲营养不良（NDNC6；107000）；甲营养不良定位于染色体17p13（NDNC7; 605779）；趾甲营养不良（NDNC8；607523）由染色体3p21上的COL7A1基因（120120）突变引起；甲营养不良定位到染色体17q25.1-q25.3（NDNC9; 614149）。

▼ 临床特征

Frojmark 等人（2011）检查了来自 2 个无关的近亲巴基斯坦家庭的 4 名受影响个体，孤立出常染色体隐性遗传性孤立性指甲发育不良。其中一个家庭的受影响成员比另一家庭的受影响成员患有更严重的指甲营养不良，但所有人都表现出不同程度的甲亢、甲低下以及手指甲和脚趾甲的甲剥离，指甲呈爪状外观。没有发现外胚层组织（包括头发、牙齿、汗腺或皮肤）的其他疾病或异常，并且指甲发育不良的个体具有正常的听力和正常的精神运动发育。

Naz 等人（2012）报道了 2 个大的巴基斯坦近亲家庭分离出常染色体隐性遗传性孤立性指甲发育不良。所有 19 名受影响者的手指甲和脚趾甲都又厚又硬。指甲从出生起就闪亮、增生且色素沉着。在所有受影响的个体中观察到指甲生长速度缓慢；每隔约10年才需要剪指甲。大约从10岁开始，指甲变得像爪子一样。毛发生长或结构没有异常。

Wilson等人（2013）报道了3名无关的NDNC1患者。第一位患者是一名男孩，由健康的近亲父母所生，所有手指甲和脚趾甲对称受累，自出生起增厚并变色。手掌、足底、口腔、头皮均正常。第二名患者是一名 10 岁女孩，患有指甲营养不良，涉及所有 20 个指甲。手指甲和脚趾甲从婴儿期就开始增厚。她每只手上有 3 个指甲出现甲剥离，但脚上没有甲剥离。第三名患者是一名 6 岁女孩，出生时发现她的指甲出现深紫色。脚趾甲也变色，但程度较轻。指甲逐渐变厚，但似乎没有长出来。有几次，指甲的角质层脱落，露出甲床近三分之一处的粗指甲残端。从来没有出现任何水泡或明显的感染。

正常指甲的发育模式

Okada et al.（2008）利用雄激素受体基因（AR; 313700）。每个指甲的 X 失活模式都是独特的，并且在至少 2 年内保持不变，表明每个指甲的前体细胞组成在多个再生时间周期中得到维持。大约 25.9% 的指甲仅存在 1 个 X 染色体失活。具有 2 种 X 染色体失活细胞的指甲显示出斑片状纵向带镶嵌图案，每个带由仅 1 个 X 染色体失活的细胞组成。假设该过程遵循二项式分布模型，则在发育过程中产生指甲板的祖细胞数量估计约为 3 个。大指、食指和小指之间以及相应的脚趾之间存在很强的相关性。

二十指甲营养不良的历史报告

Tobias（1925）报道了一个4代家族分离常染色体显性指甲营养不良症，至少有12人受影响。在所检查的 2 例病例中，手指的指甲在生命早期就受到了影响。拇指指甲几乎不存在，取而代之的是粗糙的角化过度组织，其他指甲有纵向裂缝，末端裂开。指甲游离缘下的皮肤明显增厚并呈疣状。体检未发现其他异常。

Thompson（1928）报道了一个家庭，4代以上的65名家庭成员中有16人患有所有手指和脚趾甲营养不良。先证者是一名 5 岁女孩，除了指甲外其他一切正常：指甲根部看起来几乎正常，但指甲的厚度向远端增加，似乎厚度的增加是以长度为代价的，并且非常脆且干燥。偶有1个或多个指甲感染，逐渐松动，脱落一片，无太大酸痛；新的指甲会逐渐重复这个过程。进行了放射治疗，虽然最初指甲的新部分看起来更薄且更接近正常，但指甲逐渐恢复到大约以前的状态。

Arias 等人（1982）检查了一个 5 代家庭中 21 名患有营养不良指甲变化的受影响成员中的 4 名。先证者是一名 34 岁的女性，她的指甲薄而粗糙，呈乳白色，指甲板的长度上有许多脊线。此外，她的 3 个脚趾甲出现纵向劈裂和翼状胬肉。指甲仍然粘附在甲床上，有轻度远端甲剥离和甲下角化过度。近端甲襞、毛发、粘膜表面和出汗均正常，眼科检查也正常。牙科评估显示I级错牙合。纵向指甲活检的苏木精-伊红染色显示甲板萎缩和不规则变薄。指甲基质显示出颗粒过多的病灶，而真皮没有炎症浸润。一名患者出生时没有指甲，3岁时出现营养不良的指甲；另一位报告说她的两个指甲没有受伤。所有 4 名接受检查的受影响个体均患有 I 级牙齿咬合不正；Arias et al.（1982）指出，牙齿咬合不正的发生可能是巧合，也可能与指甲的变化有关。

Hazelrigg 等人（1977）报道了 6 名无关的、零星的儿童，所有 20 个指甲都出现营养不良，指甲薄而脆弱，具有突出的、紧密排列的纵向脊和粗糙的远端边缘。指甲缺乏正常光泽，呈乳白色且暗淡。拇指指甲和大脚趾甲有时变厚、变黄且粗糙。氢氧化钾制剂和沙氏琼脂培养物对皮肤癣菌和酵母菌的检测结果始终呈阴性。发病隐匿且无症状，发生在 18 个月至 12 岁之间；一名儿童在 7 岁时首次注意到指甲发生变化，随后几个月，脚趾甲也出现类似变化。所有患者都没有任何皮肤、头发或牙齿疾病的证据，也没有人有指甲或皮肤疾病的家族史。

Pavone 等人（1982）报道了一个西西里家族连续 3 代的 4 名男性患有 20 指甲营养不良症。先证者是一名 17 岁的农民，出生时指甲均匀薄，乳白色，有纵向条纹。所有指甲均呈层状裂开，导致 10 岁时指甲几乎完全脱落。先证者41岁的父亲和7岁的弟弟也有类似的指甲变化。所有 3 名受检个体的头发、牙齿和骨骼均正常，皮肤癣菌和酵母菌培养多次呈阴性。2 例的组织学检查排除了扁平苔藓或其他潜在疾病。作者指出，虽然有人认为 20 指甲营养不良症是一种自限性疾病，但这个家庭的情况并非如此，据报道，先证者受影响的祖父在 77 岁时去世，没有指甲，而且25 年来，他父亲的指甲变化不断恶化。Pavone 等人（1982）得出结论，遗传性 20 指甲营养不良是一种独特的临床实体。

Commens（1988）描述了一位 12 岁的同卵双胞胎女孩，她们在出生时就被发现指甲异常。他们的指甲普遍出现粗糙、失去光泽、过度纵向起皱（粗甲）的现象。没有甲剥离，但指甲很脆弱。指甲疾病处于静止状态，没有进展的证据，而且他们的头发始终正常。口服维生素 A、封闭疗法以及抗真菌和类固醇药物等治疗均不成功。

Tosti等（1994）报道了23例特发性粗甲症患者的临床和病理资料，其中9例患者的20个指甲均受累。15例患者的指甲变化为甲板严重纵向起皱，甲板薄、粗糙、不透明、无光泽，具有典型的“砂纸样”外观。指甲表面脆、易碎，被小鳞片角蛋白覆盖，3例出现反甲。4 名患者的指甲板异常程度较轻，指甲粗糙程度较轻，这是由许多小而紧密聚集的浅凹坑引起的，这使指甲板表面具有光泽。4 名患者的指甲为混合型，有些指甲呈砂纸状，另一些则呈闪亮状。23 例患者中有 22 例受累指甲角质层增厚且粗糙，2 例患者出现轻度远端甲剥离，并伴有受累指尖脱屑。甲营养不良症没有症状，患者仅抱怨脆性和美观障碍。指甲变化持续时间1个月至15年（平均2.3年）。对 12 名患者的手指甲和 11 名患者的脚趾甲进行了纵向指甲活检。在 19 名患者中，组织学显示指甲装置出现海绵状变化，近端甲襞和甲基质的浅层真皮中存在轻度至中度淋巴细胞浸润；指甲上皮表现出淋巴细胞胞吐作用，伴有轻度至中度海绵组织增生。近端甲襞的腹侧部分表现出最显着的病理变化，表现为角质层角化过度。指甲基质角质形成区被肉芽肿增生区域局部取代，源自这些区域的甲板具有异常的嗜酸性外观，类似于手掌和足底的致密角质层。3例患者组织学表现为银屑病样改变，1例患者具有典型的指甲扁平苔藓特征。18例患者获得随访，平均随访时间2年（6个月至4年），期间无一例患者出现斑秃或皮肤粘膜病变。扁平苔藓患者口服泼尼松治疗成功，随访3年指甲病变未复发，而3例指甲银屑病患者治疗不成功，随访2.6年指甲无变化。14 名海绵状粗甲症患者未接受任何治疗，其中 11 名患者的指甲变化在随访期间自发改善，而 3 名患者的指甲异常持续没有变化。Tosti et al.（1994）得出结论，特发性粗甲症是多种炎症性疾病的结果，产生多灶性的指甲基质动力学和角化的轻度紊乱，而不中断萌发细胞的有丝分裂活性，

Karakayali等（1999）报道了4岁同卵双胞胎男孩自出生以来手指甲和脚趾甲营养不良。男孩们没有其他皮肤、头发或牙齿疾病，也没有类似疾病的家族史。经检查，一名男孩的20个指甲和另一名男孩的19个指甲（不包括右侧大脚趾甲）均粗糙、增厚、乳白色、变色、远端裂开。氢氧化钾刮片和培养物对真菌和酵母呈阴性。趾甲基质活检的组织学检查显示牛皮癣样上皮增生，真皮中没有炎症浸润。

▼ 测绘

Frojmark等人（2011）在分离常染色体隐性孤立性指甲发育不良的2个近亲巴基斯坦家族中的1个中进行了自合性作图，并在染色体8q上检测到1个跨越17 Mb的大纯合区域。在该区域内，另一个巴基斯坦家族的受影响成员的纯合性超过 800 kb。使用多态性微卫星标记进行连锁分析，最大累积2点lod得分为3.87（theta = 0）。每个家庭都有独特的单倍型。

▼ 遗传

非综合征性先天性指甲疾病-1 是一种常染色体隐性遗传疾病（Frojmark et al., 2011）。

▼ 分子遗传学

Frojmark等人（2011）在2个无关的近亲巴基斯坦家系中将常染色体隐性遗传的孤立性指甲发育不良定位到8q，分析了候选基因FZD6并鉴定出纯合性为无义基因（E584X；603409.0001）和一个错义（R511C; 603409.0002）分别在每个家庭受影响的成员中发生突变。Frojmark et al.（2011）指出，两个家族中受影响的个体都保留了指甲板的再生能力，这表明指甲基质是完整的；因此，与 FZD6 突变相关的主要缺陷似乎与甲板形成和附着紊乱（甲剥离）有关。

Naz 等人（2012）在 2 个患有孤立性指甲营养不良的巴基斯坦近亲家庭的受累成员中，定位到 8q22.3，确定了之前在 FZD6 基因中发现的 E584X 突变的纯合性。

Wilson等人（2013）在3名无关的孤立性指甲营养不良患者中鉴定出纯合无义突变（R509X；603409.0003）或复合杂合错义突变（R96C, 603409.0004; FZD6基因中的E439K，603409.0005）。所有家族中的突变均随表型而分离。