脂肪非典型钙粘蛋白 1；FAT1
脂肪肿瘤抑制因子，果蝇，同源物，1
HGNC 批准的基因符号：FAT1
细胞遗传学定位：4q35.2 基因组坐标（GRCh38）：4:186,587,794-186,726,696（来自 NCBI）
▼ 说明
FAT1 基因编码脊椎动物钙粘蛋白样基因小家族的成员，其基因产物在细胞迁移、片状伪足动力学、细胞极性和细胞间粘附中发挥作用（Gee 等人总结，2016）。
▼ 克隆与表达
果蝇“fat”基因不属于经典钙粘蛋白基因家族（见CDH1；192090）但编码含有 34 个钙粘蛋白重复序列的跨膜蛋白，并与许多其他基序相关 Mahoney 等人（1991）。果蝇“脂肪”基因座编码肿瘤抑制基因，隐性（功能丧失）突变导致成虫盘增生性过度生长，表明接触依赖性细胞相互作用可能在调节生长中发挥重要作用（Bryant）等，1988）。这种过度的细胞增殖是在维持正常上皮组织和分化潜能的同时发生的。Dunne等人（1995）报道了在筛选人T淋巴细胞cDNA文库时偶然获得的cDNA序列。全长 cDNA 有可能编码一种大蛋白，该蛋白最类似于果蝇的“脂肪”蛋白，具有 34 个钙粘蛋白重复序列和其他特征。因此，他们将该基因和基因产物命名为FAT。对胎儿和成人组织中 FAT 表达的分析表明，FAT mRNA 存在于许多上皮细胞和一些内皮细胞和平滑肌细胞中。作者评论说，该分子可能在哺乳动物发育过程和细胞通讯中很重要。大 FAT 蛋白预计含有近 4600 个残基。
Katoh and Katoh（2006）确定全长FAT1有33个钙粘蛋白重复序列，一个层粘连蛋白G（参见LAMC1；150290）结构域，胞外区有2个EGF（131530）结构域，随后是一个跨膜区和一个含有PDZ结合基序的C端胞质结构域。计算机分析鉴定了胚胎干细胞、神经组织和多种肿瘤中的 FAT1 mRNA。
Caruso et al.（2013）指出，人类FAT1的胞质结构域可以易位至细胞核。数据库分析发现了 ct 和人类 FAT1 的可能变体，这些变体是从替代的下游启动子启动的，并且一些编码亚型预计缺乏跨膜结构域。对成年小鼠骨骼肌纤维进行免疫组织化学分析，检测到与横管钙通道 Dhpr 紧密并列的条纹中的 Fat1（参见 CACNA1S, 114208）。Fat1 也在肌纤维核中检测到。
▼ 基因家族
涉及粘附分子的细胞间相互作用在许多发育过程中都很重要。Dunne等（1995）指出，许多粘附分子在果蝇和脊椎动物之间被发现是保守的，这表明参与组织形态发生的粘附分子早在节肢动物和脊索动物分化之前就已经进化了（Hortsch and Goodman，1991）。粘附分子被分为4个主要家族：免疫球蛋白超家族、整联蛋白超家族、选择素家族和钙粘蛋白超家族。钙粘蛋白在多种组织中介导同质性、钙依赖性细胞间粘附，是形态发生的重要调节因子，其功能丧失可能与恶性肿瘤的侵袭和转移有关。原始或经典的粘附蛋白具有高度保守的结构域结构，通常包括5个胞外的保守重复氨基酸序列（钙粘蛋白重复序列）。
▼ 基因结构
Katoh and Katoh（2006）确定了TCF/LEF（参见LEF1；153245）-FAT1 基因 5 启动子区域内的结合位点。
▼ 测绘
Dunne等（1995）通过同位素原位杂交将FAT1基因定位于染色体4q34-q35。
Katoh和Katoh（2006）通过基因组序列分析，将FAT1基因定位到染色体4q35.2，并与MTNR1A基因（600665）连锁。染色体 4 上的 FAT1-MTNR1A 基因座与染色体 11 上的 FAT3（612483）-MTNR1B（600804）基因座旁系同源。
▼ 基因功能
非典型钙粘蛋白脂肪充当调节生长、基因表达和平面细胞极性的信号通路的受体。果蝇的遗传学研究发现“四关节”（Fj）基因（612206）是脂肪信号传导的调节因子。Ishikawa 等人（2008）表明，四关节编码一种蛋白激酶，可磷酸化 Fat 及其跨膜配体 Dachsous 的细胞外钙粘蛋白结构域内的丝氨酸或苏氨酸残基（参见 603057）。高尔基体中的四关节功能，是第一个分子定义的激酶，可磷酸化细胞外的蛋白质结构域。四关节内的酸性序列基序（Asp-Asn-Glu）对其体外激酶活性和体内生物活性至关重要。Ishikawa 等人（2008）得出结论，四关节通过磷酸化 Fat 和 Dachsous 穿过高尔基体时的钙粘蛋白结构域来调节 Fat 信号传导。
Cao等人（2016）证明，非典型Fat1钙粘蛋白作为线粒体呼吸的分子“制动器”，调节动脉损伤后血管平滑肌细胞（SMC）的增殖。Fat1 片段在 SMC 线粒体中积累，Fat1 胞内结构域与多种线粒体蛋白相互作用，包括与线粒体内膜相关的关键因子。缺乏Fat1（Fat1KO）的SMC生长更快，消耗更多的氧气来产生ATP，并含有更多的天冬氨酸。值得注意的是，Fat1KO 细胞中仅定位于线粒体的修饰后的 Fat1 胞内结构域的表达在很大程度上使耗氧量正常化，并且这些细胞的生长优势可以通过抑制线粒体呼吸来抑制，这表明 Fat1 介导的生长控制机制是内在的到线粒体。与这个想法一致，Fat1物种与多个呼吸复合物相关，并且Fat1缺失既增加了复合物I和II的活性，又促进了含有复合物I的超级复合物的形成。在体内，Fat1 在受损的人和小鼠动脉中表达，小鼠中 SMC Fat1 的失活增强了对血管损伤的反应，显着增加了内膜增生和新内膜生长，并且有证据表明 SMC 线粒体呼吸增强。Cao等人（2016）得出的结论是，他们的研究表明Fat1控制线粒体活性，以在血管损伤引起的修复、增殖状态下抑制细胞生长。
de Bock等人（2017）利用酵母2-hybrid筛选和缺失分析表明SH3RF1（618642）通过其2个N端SH3结构域与FAT1相互作用。在人乳腺癌细胞中敲低 SH3RF1 会导致 FAT1 蛋白水平显着上调，并增加 FAT1 的细胞表面表达，而全长 FAT1 加工成切割形式的过程没有明显变化。相比之下，SH3RF1 的过度表达导致 FAT1 蛋白水平降低 30%。删除分析表明 SH3RF1 的 RING 结构域对于调节 FAT1 水平至关重要。进一步分析表明，SH3RF1 不调节 FAT1 的裂解或影响 FAT1 蛋白周转率。
▼ 分子遗传学
癌症中的体细胞 FAT1 突变
Morris et al.（2013）报道了胶质母细胞瘤中 FAT1 的反复体细胞突变（8 of 39；20.5%），结直肠癌（39 中的 3；7.7%）、头颈癌（60 人中的 4 人；6.7%）。FAT1编码一种钙粘蛋白样蛋白，通过结合β-catenin（116806）并拮抗其核定位，能够在体外和体内有效抑制癌细胞的生长。因此，FAT1 通过突变失活会促进 Wnt 信号传导和肿瘤发生，并影响患者的生存。Morris等人（2013）得出的结论是，数据强烈表明FAT1是一种肿瘤抑制基因，导致染色体4q35（癌症中常见的缺失区域）的丢失。FAT1 功能丧失是肿瘤发生过程中的常见事件。
关联待确认
有关肾病综合征（参见例如 NPHS1, 256300）与 FAT1 基因变异之间可能存在的关联，请参见 600976.0001。
Puppo 等人（2015）在 49 名不相关的日本患者中发现了 10 名 FAT1 基因的杂合错义变异，这些患者的神经肌肉表型与面肩肱型肌营养不良症相似（参见例如 FSHD1, 158900）。所有患者均未出现 D4Z4 区域收缩或低甲基化（见 606009），表明他们在 4q35 区域没有表观遗传变化，并且没有 SMCHD1 基因出现变异（614982）。10 个变体中的 7 个在 dbSNP（build 137）数据库中进行了注释。尽管所有变体都是错义的，但预计所有变体都会影响 FAT1 基因的剪接，可能导致功能异常的蛋白质。然而，只有 4 个变体可以在体外进行测试，并被证明会导致异常剪接。研究结果表明，FAT1 缺陷可能与 FSHD 样表型有关。Puppo et al.（2015）基于Caruso et al.（2013）发现低等态Fat1小鼠具有FSHD样表型（参见动物模型），选择FAT1作为候选基因。Caruso et al.（2013）表明，小鼠Fat1通过调节胚胎发育过程中成肌细胞迁移的极性参与肌肉模式形成。
▼ 动物模型
Ciani et al.（2003）发现Fat1缺失小鼠表现出围产期致死性，很可能是由于肾小球裂隙连接丧失和肾小球上皮足突融合导致肾功能衰竭所致。肾脏组织学正常，电子显微镜下缺陷明显。相反，电子显微镜下小鼠皮肤和肺部的上皮细胞间粘附复合物是正常的。一小部分突变小鼠还表现出前脑发育缺陷，包括前脑无裂畸形，以及眼睛发育缺陷，包括小眼畸形，并有细胞凋亡的证据。在所检查的两种组织（皮肤和中枢神经系统）中没有发现增殖异常的证据，导致Ciani等人（2003）得出结论，作为肿瘤抑制基因的果蝇fat1和椎体Fat1之间存在显着的功能差异。 。
Caruso等人（2013）发现，Fat1等位基因亚型纯合子小鼠表现出视网膜血管病变、多囊肾特征以及姿势异常，包括翼状肩胛和脊柱后凸，但没有骨骼异常。一些骨骼肌，包括斜方肌、菱形肌、胸大肌、背阔肌和皮大肌，显示坏死和炎症浸润。其中一部分显示出神经肌肉接头断裂。突变胚胎显示出分散的肌细胞、异位肌以及皮最大肌纤维密度降低。Caruso et al.（2013）假设FAT1在决定成肌细胞迁移极性方面发挥作用。
Gee et al.（2016）发现，足细胞特异性缺失Fat1的小鼠没有表现出胚胎致死性，并且肾脏组织学正常。然而，电子显微镜显示立方足细胞持续存在、宽足突和异常裂隙隔膜。成年突变小鼠出现进行性蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化和肾小管间质性肾病。斑马鱼胚胎中 fat1 的吗啡啉敲低导致 24% 的动物出现前肾囊肿；rac1（602048）和cdc42（116952）激活缓解了该缺陷。
