METAXIN 2; MTX2

HGNC 批准基因符号：MTX2

细胞遗传学定位：2q31.1 基因组坐标（GRCh38）：2:176,269,442-176,338,025（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Armstrong等人（1999）利用线粒体膜蛋白MTX1（600605）C端的酵母2-杂交分析作为针对小鼠肝脏文库的诱饵，鉴定了一种新的相互作用蛋白，metaxin-2。通过数据库搜索，他们鉴定了相应的 EST，并对小鼠和人 MTX2 cDNA 进行了测序。发现两者都编码推导的 263 个氨基酸的蛋白质，彼此具有 97% 的序列同一性，与 MTX1 的序列同一性为 29%。MTX2 包含 MTX1 中发现的谷胱甘肽 S-转移酶共有序列，但缺乏 C 端线粒体外膜信号锚结构域。小鼠组织的 Northern 印迹分析显示 1.4-kb Mtx2 转录物的普遍表达。亚细胞分离显示 Mtx2 定位于小鼠肾、肺和心脏中的线粒体。线粒体的去污剂处理和酶消化表明 Mtx2 与线粒体外膜的胞质面外围相关。

▼ 测绘

Kantaputra et al.（2010）在染色体2q31.1处鉴定出MTX2基因。

▼ 基因功能

Armstrong等人（1999）发现Mtx2在杆状病毒感染的昆虫细胞中共表达时与Mtx1相关。

使用针对线粒体内膜蛋白mitofilin（IMMT；Xie et al.（2007）通过SDS-PAGE和质谱分析，在人心脏线粒体中鉴定出了一种蛋白质复合物，除了mitofilin之外，还包括SAMM50（612058）、MTX1、MTX2、CHCHD3（613748）、CHCHD6 （615634）、DNAJC11（614827）。

▼ 分子遗传学

5个家系7例下颌骨发育不良早衰综合征（MDPS；619127），Elouej et al.（2020）鉴定出MTX2基因的纯合突变（608555.0001-608555.0005）。对来自不同家庭的 2 名患者（患者 2 和患者 3）的成纤维细胞进行的研究显示，MTX1 蛋白继发性缺失，且 MTX1 转录水平正常。两名患者的成纤维细胞均发现线粒体异常，包括线粒体网络断裂、DRP1（603850）上调以及多个呼吸链子单元表达降低。患者 2 和 3 的成纤维细胞在暴露于凋亡触发物 TNF-α/放线菌酮和星形孢菌素后细胞死亡减少，但自噬标记物增加。患者成纤维细胞中Lamin A/C（150330）的表达和定位未见异常，但免疫荧光显示核形态异常，包括泡和疝出。用野生型 MTX2-cDNA 转染可挽救患者成纤维细胞中的 MTX1 表达和线粒体网络缺陷。Elouej et al.（2020）得出的结论是，对导致 MDPS 的 MTX2 缺陷的鉴定揭示了线粒体组成和功能与核形态之间的联系。

▼ 动物模型

Elouej et al.（2020）在两种不同的模型中研究了 mtx2 下调对线虫的影响。在第一个模型中，mtx2 在表达 lmn-1:gfp 的线虫菌株中使用 RNAi 下调。Mtx2 下调导致核形态异常和核纤层蛋白-GFP 核聚集体随着年龄的增长而增加。在第二个模型中，Elouej 等人（2020）在体壁肌肉细胞中表达线粒体基质靶向 GFP 的线虫菌株中进行 mtx2 敲除，观察到异常的线粒体形态。这些线虫表现出发育迟缓，几乎没有达到幼年阶段。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 下颌骨发育不良早衰综合症

MTX2、MET1LYS

一名印度女孩（患者1），近亲结婚所生，患有下颌骨发育不良早衰综合症（MDPS；619127），Elouej et al.（2020）在MTX2基因的外显子1中发现了纯合的c.2T-A颠换（c.2T-A, NM_006554.4），导致met1-to-lys（M1K）替换。该突变通过全基因组测序鉴定，并通过桑格测序证实。父母被确认为携带者。在 dbSNP（build 144）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 gnomAD 数据库中均未发现该变体。

.0002 下颌骨发育不良早衰综合症

MTX2、IVS8AS、GC、-1

一名土耳其男孩（患者2），近亲所生，患有下颌骨发育不良早衰综合征（MDPS；619127），Elouej et al.（2020）在MTX2基因的内含子8中发现了一个纯合的c.544-1G-C颠换（c.544-1G-C, NM_006554.4），导致7-bp缺失外显子 9 的开始以及移码和提前终止（Val182ArgfsTer3）。该突变通过全基因组测序鉴定，并通过桑格测序证实。父母被确认为携带者。在 dbSNP（build 144）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 gnomAD 数据库中均未发现该变体。在患者成纤维细胞中未检测到 MTX2 蛋白，这与可能的蛋白不稳定一致。患者成纤维细胞表现出线粒体网络断裂和 DRP1（603850）上调，这与线粒体分裂增加一致。患者成纤维细胞的呼吸链多个子单元的表达也降低，并且线粒体呼吸异常。成纤维细胞对TNF-α（TNF；191160）诱导细胞凋亡，并且 LC3B-II/LC3B-I 比率增加，表明巨自噬增加。Lamin A/C（150330）免疫荧光分析显示核形态异常。

.0003 下颌骨发育不良早衰综合症

MTX2、IVS4DS、4-BP DEL、+3

一名阿尔及利亚男孩（患者3），近亲结婚生，患有下颌骨发育不良早衰综合征（MDPS；619127），Elouej et al.（2020）在MTX2基因中内含子4（c.208+3_208+6del，NM_006554.4）的+3位置发现了一个纯合的4-bp缺失，导致外显子4和外显子4的缺失。移码和提前终止（Ala46ValfsTer12）。未检测到 MTX2 蛋白，这与可能的蛋白不稳定一致。该突变通过全基因组测序鉴定，并通过桑格测序证实。该变体不存在于 dbSNP（build 144）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 gnomAD 数据库中。患者成纤维细胞表现出线粒体网络断裂和 DRP1（603850）上调，这与线粒体分裂增加一致。患者成纤维细胞的呼吸链多个子单元的表达也降低，并且线粒体呼吸异常。成纤维细胞对TNF-α（191160）诱导的细胞凋亡具有抵抗力，并且LC3B-II/LC3B-I比率增加，表明巨自噬增加。Lamin A/C（150330）免疫荧光分析显示核形态异常。

.0004 下颌骨发育不良早衰综合症

MTX2、1-BP DEL、NT603

来自埃及近亲家庭的 2 名同胞及其堂兄弟姐妹（患者 4-1、4-2 和 4-3）患有下颌骨发育不良早衰综合症（MDPS；619127），Elouej et al.（2020）在MTX2基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.603del, NM_006554.4），预计会导致移码和提前终止（Tyr202IlefsTer26）。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。患者4-3的父母被确认为携带者。在 dbSNP（build 144）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 gnomAD 数据库中均未发现该变体。

.0005 下颌骨发育不良早衰综合症

MTX2、2-BP DEL、294TC

厄瓜多尔男孩（患者5）患有下颌骨发育不良早衰综合症（MDPS；619127），Elouej et al.（2020）在MTX2基因的外显子6中发现了一个纯合的2-bp缺失（c.294_295delTC，NM_006554.4），导致了leu99到ter（L99X）的取代。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。在 dbSNP（build 144）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 gnomAD 数据库中均未发现该变体。据了解，这对父母不是近亲结婚，但他们出生在厄瓜多尔的同一地区；此外，患者的外显子组数据显示纯合性区域（ROH）总计34 Mb，表明存在古老的近亲繁殖。MTX2 突变位于 5 Mb 的最大常染色体 ROH 内。