费兰-麦克德米德综合征；PHMDS
染色体 22q13.3 缺失综合征
端粒 22q13 单体综合征
Phelan-McDermid 综合征（PHMDS）可能是由染色体 22q13 杂合连续基因缺失或位于最小临界区内的 SHANK3 基因（606230）突变引起的。
▼ 说明
费兰-麦克德米德综合征（PHMDS）是一种具有多种特征的发育障碍。常见特征包括新生儿肌张力低下、整体发育迟缓、生长正常到加速、言语缺失到严重迟缓、自闭症行为（见209850）和轻微畸形特征（Precht et al., 1998；普拉萨德等人，2000；杜兰德等，2007）。
▼ 临床特征
Phelan等人（2001）将37例22q13缺失综合征患者的表型与24例已发表病例的表型进行了比较。所有 37 名患者均出现整体发育迟缓、表达性言语缺失或严重迟缓。97% 的患者存在肌张力减退，95% 的患者表现出正常至加速生长。与这种综合征相关的其他不太常见的特征包括对疼痛的耐受性增加、发育不良的脚趾甲、咀嚼行为、肉质手、发育不良的耳朵、尖下巴、长头畸形、上睑下垂、过热倾向和内眦赘皮。
Bonaglia et al.（2001）研究了一名具有22q13.3末端缺失综合征所有特征的4.5岁男孩。他的早期运动里程碑仅有轻微延迟，并且语言发展严重受损，直到两岁时他才能够说出单个单词。4.5岁时，他的言语表达仅限于几句话。该男孩有轻度智力障碍（总体智商为54），语言能力严重受限（语言智商为32，表现智商为70）。神经系统检查显示轻度肌张力减退和轻微畸形特征（长头畸形、内眦赘皮、球尖鞍鼻）。
Wilson等人（2003）指出，22q13缺失综合征患者中很少有器官畸形的报道。
Lindquist等（2005）报道了丹麦6例22q13缺失的临床特征。一致的表型特征是普遍发育迟缓、张力减退、语言发育受损、正常或加速生长以及轻微的面部畸形。其他特征包括部分胼胝体缺失、双侧肾盂输尿管结构、胃食管反流和听力损失。
Tabolacci等人（2005）报告了2个非近亲兄弟所生的兄弟，他们患有中度至重度智力低下、严重的大头畸形、肥胖、手脚大、骨龄提前和大脑异常，包括额叶皮质萎缩。两兄弟的身高分别为 24 岁和 15 ，均处于第十百分位，低于父母的中间目标。他们都表现出类似自闭症的行为，他们会一动不动地站几分钟，面部表情固定，几乎处于紧张状态；父母还报告说，他们的疼痛阈值很高。FISH 筛查显示染色体区域 22q13 存在隐性亚端粒缺失，而亲本中均不存在这种缺失；分离分析显示该缺失是母系起源的，很可能是由于生发嵌合。Tabolacci 等人（2005）注意到与 Clark-Baraitser 综合征（617752）的相似之处。
Soorya 等人（2013）报告了 32 名 SHANK3 缺失或突变患者的连续确定样本，这些样本由儿童精神病学家、神经学家、临床遗传学家、分子遗传学家和心理学家组成的团队进行了评估。使用自闭症诊断访谈修订版（ADI-R）和自闭症诊断观察表-G（ADOS-G）对患者进行自闭症谱系障碍评估。30 名参与者有 22q13.3 缺失，范围从 101 kb 到 8.45 Mb，2 名参与者有从头 SHANK3 点突变。该样本的特点是自闭症谱系障碍比例较高：27 人（84%）符合自闭症谱系障碍标准，24 人（75%）符合自闭症谱系障碍标准。大多数患者（77%）表现出严重至极重度智力障碍，只有5名患者（19%）自发地使用一些词语进行交流。畸形特征、肌张力低下、步态障碍、反复上呼吸道感染、胃食管反流和癫痫发作也很常见。较大的缺失与畸形特征、医学合并症和与自闭症相关的社交沟通障碍水平的增加有关。对具有小缺失或点突变的个体的分析发现了与 SHANK3 单倍体不足相关的特征，包括自闭症谱系障碍 (ASD)、癫痫发作和脑电图异常、肌张力低下、睡眠障碍、脑部 MRI 异常、胃食管反流和某些畸形特征。在这项针对 32 名患者的研究中，53% 的人拥有又大又肉的手；47% 的人有球状鼻子；44%的人拥有长睫毛；41% 的人有耳朵异常；34% 的脚趾甲发育不全或发育不良；31% 的人有丰满的嘴唇、内眦赘皮或大头畸形；25% 患有长头畸形、高腭弓、过度伸展、脸颊丰满或眶周丰满；22% 的人有尖下巴或脊柱弯曲异常。少数人还有其他畸形特征。在合并症方面，88% 的人对疼痛的耐受力有所增强；75%患有肌张力减退；53%有反复上呼吸道感染；44%有胃食管反流；41% 有睡眠障碍或热性或非热性惊厥；38% 患有便秘和/或腹泻或肾脏异常。少数人患有其他合并症。
Disciglio等人（2014）报道了9例具有Phelan-McDermid综合征特征的患者，该综合征与不包含SHANK3基因的染色体22q13间质性缺失有关。临床特征包括发育迟缓、言语迟缓、肌张力低下和喂养困难。此外，大多数患者患有巨头畸形。
▼ 其他特点
Sathyamoorthi et al.（2009）报道了一名患有Phelan-McDermid综合征和非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤的患者。该女孩在 13 个月大时出现斜颈、斜头畸形、肌张力低下、肾积水和斜视病史。检查发现耳朵大，手臂和腿周围有皮肤皱褶，乳头内陷，轻度脂肪乳房，骶尾部皱褶很深，第二脚趾压倒，中脚趾长，第二和第四脚趾的脚趾甲向上翻，第五脚趾的脚趾甲萎缩，以及两个脚底的次要折痕增加以及垂直掌屈折痕的破坏。阵列 CGH 分析揭示了染色体 22q13.2-q13.33 的从头亚端粒 7.2-Mb 缺失。23个月大时，患者出现头痛、烦躁、持续呕吐，MRI显示第四脑室有一2.5厘米增强肿块；术后组织病理学诊断为非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤，患者于 26 个月大时死亡。在肿瘤组织中发现染色体22q11.2上的INI1基因（601607）存在体细胞移码突变。
Tufano等（2009）报道了一名7岁意大利女孩患有染色体22q13缺失综合征，并伴有暴发性自身免疫性肝炎，需要肝移植。Bartsch等人（2010）指出，Tufano等人（2009）报道的患者患有自身免疫性肝炎复发，并通过免疫抑制进行治疗。阵列 CGH 分析发现染色体 22q13.32-qter 存在 1.535 Mb 的缺失，包括大约 39 个基因。Bartsch等人（2010）报道了另一名德国裔女孩患有染色体22q13.3缺失综合征和暴发性肝衰竭，很可能是由病毒感染引发的超急性自身免疫性肝炎引起的。需要紧急肝移植。这位 4 岁女孩患有严重的发育迟缓和失语，但在肝移植后表现出发育追赶，这可能表明慢性肝病可能导致这些患者中的一部分发育迟缓。阵列 CGH 分析鉴定出 22q13.31-qter 的 5.675 Mb 末端缺失，其中包括大约 55 个基因。缺失重叠部分包括22q13.3 C端1.535 Mb，包含暴发性肝衰竭的候选基因，包括PIM3（610580）和SHANK3。Bartsch 等人（2010）建议在治疗这种疾病的患者中进行肝功能测试和阵列 CGH 测试，因为受影响的个体可能有发展为自身免疫性肝炎的倾向。
Shcheglovitov 等人（2013）从 Phelan-McDermid 综合征和自闭症患者体内产生诱导多能干（iPS）细胞，并用它们产生功能性神经元。Shcheglovitov 等人（2013）表明，Phelan-McDermid 综合征神经元 SHANK3 表达减少，并且兴奋性突触传递存在重大缺陷，但抑制性突触传递没有缺陷。Phelan-McDermid综合征神经元的兴奋性突触传递可以通过恢复SHANK3表达或用胰岛素样生长因子-1（IGF1；IGF1;）治疗神经元来纠正。147440）。IGF1 处理促进了成熟兴奋性突触的形成，这些突触缺乏 SHANK3，但含有 PSD95（602887）和 NMDA 受体（见 138249），具有快速失活动力学。Shcheglovitov 等人（2013）得出的结论是，他们的发现为 Phelan-McDermid 综合征神经元细胞兴奋和抑制比率的破坏提供了直接证据，并指出了可以招募来恢复这种比率的分子途径。
▼ 细胞遗传学
Flint et al.（1995）描述了一名12岁男孩，其言语表达迟缓，轻度智力低下，面部特征正常，无智力低下家族史。尽管他的高分辨率核型正常，但发现小卫星探针D22S163的父本等位基因被删除；其他 22q13.3 探针存在 2 个拷贝，表明患者携带跨越 22q 末端 130 kb 的微缺失。
Wong等人（1997）分析了Flint等人（1995）鉴定的130-kb缺失，并确定断点位于D22S163位点内。作者估计缺失的远端 60 kb 将富含亚端粒重复序列，因此得出结论，只有近端 70 kb 可能包含基因。
Bonaglia et al.（2001）报道的患者表现出12号和22号染色体之间的从头平衡易位，t（12;22）（q24.1;q13.3）。FISH调查显示易位是相互的。进一步研究发现，染色体12断点位于FLJ10659基因（606231）内含子内，染色体22断点位于PSAP2（SHANK3）基因21号外显子内。在两个衍生染色体的断点处发现了短同源序列。作者提出 SHANK3 基因的破坏可能是导致临床疾病的原因。
Anderlid 等人（2002）对一名 33 岁女性进行了亚显微 22q13 缺失、轻度智力低下、言语迟缓、自闭症症状和轻度面部畸形，进行了 FISH 定位，确定大约 100 kb 的缺失完全包围了ACR（102480）和RABL2B（605413）基因并破坏SHANK3。
Luciani 等人（2003）报道了 32 例由环、简单缺失和易位引起的端粒 22q13 缺失的细胞遗传学、分子和临床分析。缺失的大小变化很大，从 160 kb 到 9 Mb。他们的父母出身更多地是父亲出身（74%），而不是母亲出身（26%）。Luciani等（2003）指出，导致22q13单体表型的最小关键区域包括基因SHANK3、ACR（102480）和RABL2B（605413），但不包括ARSA（607574）。
Lindquist等（2005）在丹麦的6例22q13缺失中发现，4例为简单缺失，1例为嵌合缺失，1例为缺失加重复。删除范围为 4 至 9 Mb。
为了研究一般人群中以罕见频率（0.1% 至 1.0%）分离的大拷贝数变异（CNV）作为候选神经系统疾病位点，Itsara 等人（2009）将他们在 2,500 名个体的研究中发现的大拷贝数变异与已发表的数据进行了比较在 9 项关于精神分裂症、自闭症和精神发育迟滞的全基因组研究中受影响的个体。他们发现了支持染色体22q13缺失与自闭症相关的证据（CNV P = 0.090）。他们在该区域发现了 4 个缺失；所有这些都与疾病相关。
Sarasua 等人（2014）使用定制的 22q12.3-qter 寡阵列 CGH 在 70 名 22q13 末端缺失患者的队列中获得了缺失断点。22q13.2-q13.32内的特定基因组区域和候选基因与言语/语言发育迟缓的严重程度、新生儿肌张力低下、行走年龄延迟、拉头发行为、男性生殖器异常、发育不良的脚趾甲、大/肉质手、巨头畸形相关、身材矮小、身材高大、面部不对称、反射不典型。
Disciglio et al.（2014）报道了9名智力障碍患者，其表型与经前综合症一致，其染色体22q13存在杂合性间质缺失，缺失范围为2.7 Mb至6.9 Mb，且不涉及SHANK3基因。最小删除区域的大小约为950 kb，包括12个基因，包括SULT4A1（608359）和PARVB（608121），Disciglio et al.（2014）认为这些基因可能分别与神经系统特征和巨头畸形/肌张力低下有关。这项研究表明，22q13 区域除 SHANK3 之外的基因单倍体不足有助于认知和言语发育。
▼ 分子遗传学
Bonaglia 等人（2006）研究了 2 名患者，其中 1 名以前由 Anderlid 等人（2002）报道，其主要特征为 22q13.3 缺失综合征，与涉及染色体 22q13.3 最后 100 kb 的缺失相关。两名患者均在同一 15 bp 重复单元内显示断点，与 Wong 等人（1997）获得的结果重叠，表明 SHANK3 基因内存在重复缺失断点。Bonaglia et al.（2006）指出，这是第一个具有反复断点的末端删除实例，并指出由于删除部分与商业亚端粒探针重叠，FISH结果难以解释，类似的情况可能会被忽视。
Durand等人（2007）报告的证据表明，SHANK3基因剂量异常与严重的认知缺陷有关，包括语言和言语障碍以及自闭症谱系障碍。他们报告了 3 个患有自闭症谱系障碍的家庭，并且 22q13 或 SHANK3 发生了明确的改变。在第一个家庭中，患有自闭症、语言障碍和中度智力低下的先证者携带 22q13 的从头缺失。删除断点位于 SHANK3 的内含子 8，并删除了末端 22q13 的 142 kb。在第二个家庭中，2个患有严重言语障碍、严重智力低下并被诊断为自闭症的兄弟在SHANK3基因（606230.0001）中插入了杂合的1-bp，导致蛋白质被截短。未受影响的兄弟和未受影响的父母中不存在这种突变。在 Durand 等人（2007）研究的第三个家庭中，一名患有自闭症和严重语言发育迟缓的女孩发现了 22q 末端缺失，而她患有阿斯伯格综合症的兄弟则发现了 22qter 部分三体性，表现出早熟的语言发展和流利的言语。这些不平衡的细胞遗传学异常遗传自父系易位t（14;22）（p11.2;q13.33）。利用信息丰富的 SNP 和定量 PCR 进行的研究允许绘制 ALG12（607144）和 MLC1（605908）之间 22q13 上的断点。在两个同胞中观察到的缺失和重复重排涉及 25 个基因，包括位于 22q13 800 kb 末端片段的 SHANK3。Durand et al.（2007）得出结论，SHANK3的基因剂量对于言语和语言发展以及社交交流很重要。
Moessner等人（2007）在400名无关的自闭症谱系障碍患者中发现了3名（0.75%）染色体22q13上的SHANK3基因缺失。删除的大小范围为 277 kb 至 4.36 Mb；1 名患者在染色体 20q13.33 处也有 1.4-Mb 的重复。患者基本上不会说话，表现出不良的社交互动和重复的行为。其中两个具有整体发育迟缓和轻度畸形特征。第四名 SHANK3 基因出现新错义突变的患者具有类似自闭症的特征，但诊断分数高于自闭症的临界值；她是通过体外受精受孕的。
Dhar等人（2010）对13名22q13.3区域有不同大小缺失的患者进行了临床和分子特征分析。发育迟缓和言语异常对所有人来说都很常见，其频率和严重程度与之前报告的病例相当。基于阵列的比较基因组杂交显示缺失范围为 95 kb 至 8.5 Mb。两名患者的 SHANK3 基因内有一个较小的 95 kb 末端缺失，并带有断点，而另外 3 名患者也有类似的 5.5 Mb 缺失，这意味着这些缺失具有反复出现的性质。在环染色体 22 的患者中发现了 2 个最大的缺失。尽管在所有患者中完全/部分 SHANK3 被删除，但与缺失大小和表型没有相关性。
Bocto等人（2013）通过对221名自闭症谱系障碍患者的SHANK3基因进行特异性筛查，鉴定出5名（2.3%）指数患者的基因存在杂合性改变（参见例如606230.0004-606230.0006）。大多数人还有一些额外的特征，包括癫痫发作、发育迟缓和轻度面部畸形。在一个由 104 名患者组成的孤立队列中对该基因进行筛查，发现 1 名患者（0.9%）存在 SHANK3 错义突变。患者没有可用的细胞系，因此无法进行功能或表达研究。Bocto et al.（2013）也在17例（7.7%）病例中发现了c.1304+48C-T转换（rs76224556），其中5例患有自闭症，12例患有PDD-NOS。其中 4 名患者（23.5%）的兄弟姐妹也携带该变异。在 15 例病例中，该变异被证明是从明显未受影响的父母那里继承的。然而，这种变异在患者队列中比在联合对照人群中出现的频率明显更高（7.7% vs 1.4%，p 值小于 0.0002）。在复制队列中，104名患者中有8名（7.7%）携带c.1304+48C-T变异体。这种变化发生在高度 CG 丰富的区域，并导致 CpG 二核苷酸丢失，这可能会影响甲基化状态。Bocto et al.（2013）得出结论，SHANK3基因的变异增加了自闭症谱系障碍的基础易感性，而自闭症谱系障碍的病因很复杂。
▼ 基因型/表型相关性
Luciani 等人（2003）在对 32 例由环、简单缺失和易位导致的端粒 22q13 缺失的研究中发现，对于类似大小的缺失，22q13 缺失和环 22 综合征之间没有明显的表型差异。然而，行为障碍是一个持续的特征，并且随着年龄的增长而严重程度增加。虽然22q13末端简单缺失的患者一般有过度生长的倾向，但22环的患者常常表现出生长障碍。
Lindquist等人（2005）报道，丹麦的6名22q13缺失患者的临床表型相似，尽管某些特定特征可能归因于缺失的差异。存在缺失和重复的患者的表型与其他5名患者不同；他表现出严重的生长障碍和生长障碍，以及明显的面部特征畸形。
Wilson等人（2003）测定了56名22q13缺失综合征患者的缺失大小和亲本来源。与其他末端缺失综合征类似，父系缺失过多。缺失的大小差异很大，从 130 kb 到超过 9 Mb；然而，所有45名能够特异性检测含有PSAP2（SHANK3）基因末端区域的患者都显示出该基因的缺失。临床特征与缺失大小的比较显示出很少的相关性。一些发育评估指标确实与缺失大小相关。然而，无论缺失大小如何，所有患者都表现出一定程度的智力迟钝和严重延迟或缺乏表达性言语。由于 SHANK3 基因编码突触后密度的结构蛋白，因此分析支持该基因的单倍体不足是 22q13 缺失综合征神经系统症状的主要致病因素。
Wilson等人（2008）报道了2例不相关的患者，其22q13染色体间质性缺失，不包括SHANK3基因；两名患者都有 2 个 SHANK3 拷贝。该表型与 22q13 缺失综合征中观察到的相似，包括精神运动迟缓、肌张力减退、言语迟缓和过度生长。其中一名儿童受到的影响更为严重；老二能自己开电脑，用鼠标，自己吃饭穿衣。两个孩子都没有高疼痛耐受性、上呼吸道问题或脚趾甲异常。第二个孩子的母亲也携带了该缺失；她有语言障碍，走路也很慢，但仍上普通学校。微卫星和FISH分析显示，这两个缺失完全包含在报道的最大末端22q13缺失内，但与之前报道的22q13的9个最小缺失不重叠。Wilson等人（2008）得出结论，染色体22q12上除SHANK3之外的基因对认知和语言发展有重大影响，并指出了表型的普遍非特异性。
Sarasua等（2011）使用高分辨率寡核苷酸阵列CGH精确描绘了71名染色体22q13末端缺失的Phelan-McDermid综合征患者的断点。患者缺失大小差异很大，范围为 0.22 至 9.22 Mb，并且没有常见的断点。SHANK3在所有情况下都被删除，MAPK8IP2（607755）在除了2个人之外的所有情况下都被删除。包括 SHANK3 邻近区域在内的较大缺失与 16 个特征显着相关：新生儿肌张力低下、新生儿反射低下、新生儿喂养问题、言语/语言延迟、爬行年龄延迟、行走年龄延迟、发育迟缓的严重程度、男性生殖器异常、发育不良的脚趾甲、大手或肉质手、巨头畸形、身材高大、面部不对称、眉毛浓密、反射不典型和长头畸形。研究发现，自闭症谱系障碍患者的缺失大小（中位数为 3.39 Mb）比没有自闭症谱系障碍的患者要小，尽管这可能反映了评估严重发育迟缓患者的自闭症的困难。
Verhoeven 等人（2020）报告了 24 名因行为或情绪问题而转诊的 Phelan-McDermid 综合征患者的神经精神诊断和治疗。其中 6 名患者的 SHANK3 基因发生突变，18 名患者的染色体 22q13.3 缺失，其中包含 SHANK3 基因，大小范围为 55 kb 至 5.5 Mb。其中两名 22q13.3 染色体缺失的患者存在不平衡染色体易位。几乎所有患者都有挑战性行为史，包括攻击性、言语或运动坚持和/或重复行为。十八名患者被诊断患有非典型双相情感障碍。染色体缺失组和 SHANK3 基因突变组之间的精神病理学特征和行为表型没有观察到差异。染色体缺失组和 SHANK3 基因突变组之间双相情感障碍症状的发病年龄没有差异。5 名患者报告出现紧张症，染色体缺失和 SHANK3 基因突变队列之间没有差异。在 4 名成年患者中观察到了回归，并且仅在 30 多岁之后染色体 22q13.3 缺失的患者中观察到了回归。
Levy et al.（2022）检查了 170 名 Phelan-McDermid 综合征患者的基因型/表型相关性。34例患者存在SHANK3基因突变，46例患者存在染色体22q13.3缺失，包括SHANK3基因伴或不伴ARSA、ACR和/或RABL2B基因（I类缺失），90例患者存在未分类为的缺失。 I类缺失（II类缺失）。与SHANK3突变或I类缺失的患者相比，II类缺失的患者更容易出现肾脏异常和眼部异常。与 II 类缺失的患者相比，SHANK3 突变或 I 类缺失的患者更有可能患有严重的精神疾病和语言退化。I类和II类缺失患者的畸形特征或自闭症谱系障碍（ASD）没有差异。与 I 类缺失患者相比，SHANK3 突变患者的全面、语言和非语言 IQ/DQ 较低，与 II 类缺失患者相似。
