腓骨肌萎缩症，4J 型; CMT4J
夏科-马里-图斯病，常染色体隐性遗传，4J 型
有证据表明 Charcot-Marie-Tooth 4J 型（CMT4J）是由染色体 6q21 上的Fig4 基因（609390）复合杂合突变引起的。
▼ 说明
4J 型腓骨肌萎缩症是一种常染色体隐性遗传进行性神经系统疾病，具有高度可变的表型，发病范围从幼儿期到成年期。大多数患者同时存在上肢和下肢近端和远端不对称肌无力。存在明显的运动功能障碍，随后是不同程度的渐进性感觉丧失，可能是轻微的。神经传导研究和神经活检表明脱髓鞘和轴突丢失（Nicholson 等人总结，2011）。
常染色体隐性脱髓鞘性腓骨肌萎缩症的表型描述和遗传异质性讨论，请参见 CMT4A（214400）。
▼ 临床特征
Chow et al.（2007）报道了来自4个家庭的5名患有常染色体隐性夏科-玛丽-图思病和FIG4基因突变的患者。表型很严重。一名患者患有功能性四肢瘫痪，而她受影响的兄弟则坐在轮椅上，但仍能使用手臂。两者的神经传导速度（NCV）均较慢。先证者的腓肠神经活检显示严重的轴突损失、薄髓鞘神经纤维以及脱髓鞘和再髓鞘的证据。另外两名患者在 5 岁时患病，并表现出神经传导速度降低。一名患者存在与 Dejerine-Sottas 神经病一致的运动发育迟缓（见 145900）。张等人（2008）报道了对 Chow 等人（2007）报道的一对 CMT4J 同胞的随访。患者在年轻时出现快速进展的上肢和下肢不对称性麻痹。两人在症状出现前都曾进行过体力活动。临床表现类似于侵袭性神经元病而不是多发性神经病，但症状出现后的神经传导研究和腓肠神经活检显示脱髓鞘性多发性神经病以及严重的轴突丢失。两名患者在出现明显虚弱之前都经历过轻微创伤。患者成纤维细胞显示多个缺乏EEA1（605070）但LAMP2（309060）阳性的空泡，表明它们源自功能失调的晚期内涵体或溶酶体。成纤维细胞的延时成像显示液泡周围和液泡之间的细胞器运动严重受限。
Nicholson et al.（2011）报道了11例经基因分析证实的CMT4J患者。表型变化很大，发病范围从幼儿期到六十岁。在有检查数据的病例中，近端和远端肌无力大致相同，并且大多数具有不对称肌无力并伴有反射消失。运动症状比感觉异常更严重，感觉异常轻微或不存在。少数患者有颅神经功能障碍的证据，例如眼球外展或舌头运动异常。神经生理学研究显示严重的联合轴突和脱髓鞘性神经病变，运动神经传导速度大幅降低，并且幅度经常降低。肌电图显示有主动和慢性去神经支配的证据。腓肠神经活检显示大直径有髓神经纤维、洋葱球结构的丧失以及轴突的进行性丧失。
Cottenie et al.（2013）报道了一名男子在儿童早期出现运动功能障碍。他的运动里程碑延迟，随后出现渐进性远端和近端肌肉无力，需要在 13 岁时使用轮椅。24 岁时，他的左上肢出现快速进行性远端无力，并向近端移动，导致手臂功能丧失。手臂急性受累最初提示诊断为慢性脱髓鞘性多发性神经病，但免疫调节治疗无效。遗传分析证实了CMT4J。Cottenie et al.（2013）建议对于具有这种急性表型的患者应考虑FIG4突变。
Menezes et al.（2014）报道了一名患有 CMT4J 的 13 岁女孩。她在两岁左右首次出现频繁跌倒和步态不稳的症状，随后在童年时期出现爬楼梯困难和书写困难。十几岁的时候，她的上肢和下肢缺乏反射，患有严重的长度依赖性感觉运动神经病，运动 NCV 为 18 至 20 m/s 之间。她的血清肌酸激酶也升高，肌肉活检轻度异常，这可能与除Fig4突变外，DMD基因（300377）的杂合截短突变有关（参见分子遗传学）。先证者41岁的母亲从20多岁起就经常出现脚踝扭伤、手部疼痛和间歇性感觉异常的情况。她的下肢没有反射，NCV 范围在 31 至 34 m/s 之间，表明该疾病较轻微。父亲没有受到影响。Menezes et al.（2014）指出，在进行分子研究之前，该家族的遗传模式最初表明为常染色体显性遗传。
▼ 遗传
Chow等（2007）和Nicholson等（2011）报道的CMT4J在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
由于腓骨肌萎缩症和“苍白震颤”（plt）小鼠的表现相似，后者在 Fig4 基因的内含子 18 中携带纯合转座子插入，Chow 等人（2007）在 95 个个体中筛选了Fig4被诊断患有腓骨肌萎缩症，但已知基因缺乏突变。4名患者携带相同的突变，ile41至thr（I41T；609390.0002），在具有无效突变（无义突变或移码突变）的复合杂合性中。4 名患者在相同的 15 kb 单倍型上携带 I41T，该单倍型由 3 个单核苷酸多态性（SNP）定义，与共同祖先突变等位基因的遗传一致。异亮氨酸-41 位于 SAC 磷酸酶结构域的上游，在来自酵母、无脊椎动物和脊椎动物的 Fig4 中是进化不变的。在 295 名神经系统正常的白种人对照中未检测到 I41T 突变。Chow et al.（2007）得出结论，证据表明I41T是一种罕见的等位基因，导致部分功能丧失，与FIG4的无效等位基因结合是致病性的。
Nicholson 等人（2011）在 3 名不相关的澳大利亚血统 CMT4J 患者中鉴定出祖先 I41TFig4 突变和 3 种不同截短突变中的 1 种的复合杂合性。根据早发重症表型对这些患者进行直接FIG4基因筛查。这些突变在所有家族中都与疾病分离。对提交给 CMT 基因组的 4,000 个 DNA 样本中的 Fig4 基因进行测序，鉴定出 8 名（0.2%）患者携带复合杂合突变（参见例如 609390.0013 和 609390.0014）。其中 7 名患者携带 I41T 等位基因和无效等位基因。
Menezes等人（2014）在一名13岁女孩中发现了FIG4基因的复合杂合突变（609390.0001和609390.0015），该女孩的父母是非亲属白人，患有CMT4J。这些突变是通过全外显子组测序发现的。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。父亲未受影响，而轻度受影响的母亲被发现在另一个等位基因的Fig4基因中携带外显子2缺失。受影响严重的先证者还被发现在DMD基因（300377）中携带新杂合无义突变（R1844X），这可能导致了该表型。
▼ 群体遗传学
Nicholson et al.（2011）发现I41T杂合子的频率为0.001（5,769个北欧对照中有13个杂合子）。
▼ 动物模型
“苍白震颤”（plt）小鼠的表型特征是多器官疾病，包括中枢神经系统神经元变性、周围神经元病变和色素沉着淡化，携带ETn2-β（早期转座子）的杂合插入2-β）位于小鼠 Fig4 基因的内含子 18 中。新生儿感觉神经节和自主神经节神经变性后，皮层第 4 层和第 5 层、小脑深部核团和其他局部脑区域的神经元丢失。坐骨神经表现出大直径有髓轴突数量减少，神经传导速度减慢，复合肌肉动作电位幅度降低。从苍白震颤小鼠中培养的成纤维细胞显示出异常浓度的磷脂酰肌醇-3,5-二磷酸，证明了哺乳动物 Fig4 的保守生化功能。苍白震颤小鼠的成纤维细胞的细胞质充满了对 Lamp2（309060）具有免疫反应性的大液泡，这与晚期内体-溶酶体轴的功能障碍一致。
Lenk等人（2011）在患者成纤维细胞、细胞培养物和转基因小鼠中证明I41T突变蛋白（609390.0001）不稳定，导致FIG4水平较低。该蛋白水平较低是由于与稳定Fig4的VAC14（604632）相互作用受损造成的。Fig4-null 小鼠中突变型 I41T 过表达至野生型水平的 10%，可挽救严重的神经退行性表型，而较少的过表达（2 倍）则导致部分挽救和 CMT 样表型。通过用蛋白酶体抑制剂处理可以增加培养细胞中 I41T 蛋白的丰度。研究结果表明，I41T 是一种亚等位基因，并表明在具有突变的 CMT4J 患者中增加 I41T 突变等位基因的表达可能具有治疗作用。
张等人（2008）发现plt小鼠脊髓前角大运动神经元严重丧失。剩余的神经元含有未对泛素或神经丝进行染色的大液泡。plt小鼠中没有神经元或雪旺细胞凋亡的证据，但有大直径运动轴突的损失以及节段性脱髓鞘的证据。
