KH型剪接调节蛋白；KHSRP

KSRP
远上游元件结合蛋白 2；FUBP2
熔丝结合蛋白 2；FBP2

HGNC 批准的基因符号：KHSRP

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:6,413,102-6,424,811（来自 NCBI）

▼ 说明

KHSRP 基因编码一种多功能 RNA 结合蛋白，参与多种细胞过程，包括转录、选择性前 mRNA 剪接和 mRNA 定位（Min et al., 1997；Gherzi 等人，2004）。

▼ 克隆与表达

原癌基因SRC（190090）的前体mRNA包含一个18核苷酸的外显子N1，它在神经元细胞中剪接到mRNA中，但在非神经元细胞中被排除。神经元中N1外显子的包含受到称为下游控制序列（DCS）的内含子调控序列的正控制。Min等人（1995）利用神经元细胞提取物分离出一种复合物，该复合物特异性地组装到DCS RNA上，并且是体外N1外显子剪接所必需的。UV交联实验鉴定出HNRNPF（601037）、一种神经元特异性75-kD蛋白（p75）双联体和4种非细胞类型特异性蛋白作为DCS复合体的组成部分。Min 等人（1997）通过使用基于部分 p75 蛋白序列的简并引物对来自神经元细胞系的 cDNA 进行 PCR，孤立出了部分 p75 cDNA。他们筛选了 cDNA 和基因组文库，并鉴定了与整个 p75 编码区相对应的其他克隆。预测的 711 个氨基酸蛋白包含富含脯氨酸/甘氨酸的 N 末端和富含脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸和谷氨酰胺的 C 末端结构域。中心区域包含4个串联重复的KH结构域（见602449），导致作者将该蛋白重命名为“KH型剪接调节蛋白”（KSRP）。Min等人（1997）利用Northern和Western印迹分析证明，KSRP在神经元和非神经元细胞中均表达，尽管它在神经元细胞中的含量大约高出3倍。他们指出，观察到的神经元细胞特异性交联必定是由各种细胞类型中 KSRP 相对水平以外的因素引起的。

Davis-Smyth et al.（1996）鉴定出KSRP（他们称之为FBP2）和FBP3（FUBP3）；603536）作为与最上游元件结合蛋白FBP1相关的蛋白（FUBP1; 603444）。所有 3 种蛋白质具有相同的总体结构，具有 3 个不同的结构域，包括含有 KH 基序的中央核酸结合区。

▼ 基因功能

Min 等人（1997）将 KSRP 鉴定为组装到 DCS RNA 上的复合物的一部分，并且是体外 SRC 的 N1 外显子剪接所必需的。KSRP 抗体抑制 DCS 复合物的组装和 N1 外显子的体外剪接。KSRP 抗体不与已组装到 DCS 上的复合物结合。相反，他们阻止了复合物的组装。

Davis-Smyth 等人（1996）发现，包括 FBP2 在内的 FBP 均与最初在 MYC（190080）上游识别的远上游元件（FUSE）的 1 条链特异性结合，并且均具有有效的 C 端激活结构域。

固有不稳定 mRNA 的 3 素 UTR 中富含 AU 的元件（ARE）通过与促进 mRNA 衰减的 ARE 结合蛋白相互作用，充当不稳定决定因素。Gherzi et al.（2004）利用人类细胞系证明，KSRP 是 ARE 介导的 mRNA 衰减的重要因素。KSRP 的一些 KH 基序直接介导 RNA 结合、mRNA 降解以及与外泌体和聚 A 核糖核酸酶（PARN；604212）。KH 结构域促进 mRNA 降解的能力与其结合 ARE 和与 RNA 降解酶相关的能力相关。Gherzi et al.（2004）得出结论，KSRP 的 KH 结构域通过招募含有 ARE 的 mRNA 的降解机制来促进 mRNA 的快速降解。

Briata et al.（2005）发现Ksrp经历了p38（MAPK14；600289）在小鼠生肌细胞系分化过程中依赖的磷酸化。磷酸化的 Ksrp 显示出与含有 ARE 的转录物结合的能力受损，并且无法促进其快速降解，尽管它保留了与 mRNA 降解机制相互作用的能力。Ksrp 的过度表达选择性地损害含有 ARE 的早期肌源转录物的诱导，但它不影响 p38 介导的转录反应。Briata et al.（2005）得出结论，KSRP 在分化激活的 p38 信号传导和肌源性 mRNA 更新之间提供了生化联系。

Tadesse等人（2008）在小鼠神经母细胞瘤细胞（N2a）的研究中发现，KSRP是一种精氨酸甲基化蛋白，可直接与SMN（600354）的tudor结构域相互作用。这种结合因严重脊髓性肌萎缩症（SMA；SMA；253300）。在正常细胞中，KSRP 和 SMN 共定位于分化的神经元过程中，但不在细胞核中。KSRP被发现被CARM1（603934）精氨酸甲基化，这种甲基化对于与SMN的相互作用以及KSRP的正常定位是必需的。SMN的缺失导致KSRP的错误调节，并随之增加小鼠脊髓中靶蛋白CDKN1A（116899）的mRNA稳定性。研究结果表明，SMN可以作为参与RNA代谢的甲基化蛋白的分子伴侣，并表明RNA代谢的缺陷可能与SMA的病理生理学有关。

Trabucchi et al.（2009）在哺乳动物细胞中表明，KSRP 作为 Drosha 和 Dicer 复合物的组成部分，并调节 miRNA 子集的生物发生。KSRP 以高亲和力与目标 miRNA 前体的末端环结合并促进其成熟。这种机制是影响特定生物程序（包括增殖、凋亡和分化）的靶 mRNA 表达的特定变化所必需的。Trabucchi et al.（2009）得出的结论是，他们的发现揭示了一种意想不到的机制，将 KSRP 与一组 miRNA 的成熟调节机制联系起来，这些 miRNA 除了促进 mRNA 衰减的作用外，还孤立地整合蛋白质表达的特定调节程序。

Sundaram et al.（2013）发现FLTS1（605547）转录物既可以作为翻译成FLTS1蛋白的mRNA发挥作用，也可以作为加工成miRNA-198的初级miRNA发挥作用。FLTS1 mRNA 转录和 MIR198 处理之间的切换需要 KSRP。

▼ 测绘

Ring等（1999）通过辐射杂交分析将KHSRP基因定位到染色体19p13.3。他们将小鼠 Khsrp 基因定位到染色体 17 的一个区域，该区域与人类染色体 19p13.3 具有同源性。