线粒体缺陷和过氧化物酶体分裂导致的脑病 2; EMPF2
有证据表明线粒体和过氧化物酶体裂变2（EMPF2）缺陷引起的脑病是由染色体2q36上的MFF基因（614785）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
线粒体和过氧化物酶体分裂-2缺陷导致的脑病（EMPF2）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是精神运动发育迟缓、严重肌张力低下并无法行走、小头畸形和基底神经节信号异常。更多变化的特征包括早发性癫痫、视神经萎缩和周围神经病变（Koch 等人总结，2016）。
关于EMPF遗传异质性的讨论，参见EMPF1（614388）。
▼ 临床特征
Shamseldin 等人（2012）报告了 2 个兄弟，他们的父母是沙特阿拉伯人，近亲出生，患有 EMPF2。先证者是一名 4.5 岁男孩，精神运动发育迟缓。他无法行走，但可以站立并说几句话。他患有边缘性小头畸形、视盘苍白、轻度肌张力亢进、反射敏捷，但无阵挛。脑部 MRI 显示苍白球强度异常。皮肤成纤维细胞的乳酸水平和线粒体呼吸链复合物特征正常。他有一个弟弟也表现出类似的发育迟缓。患者成纤维细胞显示线粒体和过氧化物酶体的异常管状外观，表明这些细胞器的裂变和融合平衡存在缺陷。
Koch等（2016）报告了3名EMPF2患者，其中包括一名奥地利男孩和两名土耳其近亲所生的兄弟姐妹。所有患者均在出生后第一年内出现严重癫痫发作，脑电图显示高度节律失常，与癫痫性脑病一致。患者在癫痫发作后精神运动发育严重延迟或里程碑消退。其他特征包括小头畸形、严重肌张力低下无法坐、痉挛、反射亢进、视力障碍、外眼肌麻痹和缺乏语言交流。更多变化的特征包括视盘苍白、视力丧失、需要胃管喂养的吞咽困难以及周围神经病变的电生理证据。14 至 24 个月大时进行的脑成像显示基底神经节和丘脑信号异常，让人想起 Leigh 综合征（见 256000），以及进行性小脑萎缩。一名患者的视辐射出现异常信号。一名患者在 3 岁时因呼吸衰竭死亡；他从未获得过躯干控制权。另外 2 名患者分别在 7 岁时和 4 岁时出现严重肌张力低下，无法控制躯干。血浆乳酸趋于正常，但有时会升高。骨骼肌线粒体呼吸链活动正常，实验室研究没有显示过氧化物酶体功能障碍的证据。然而，与对照组相比，患者成纤维细胞显示出异常延长的过氧化物酶体和线粒体，表明存在裂变缺陷。
Panda 等人（2020）描述了一名印度男孩，他在 7 个月大时就有发育迟缓的病史。他8个月大时开始发声，但1个月内就停止了。一岁时，他的双腿出现非进行性僵硬。他没有视觉固视，对声音也没有反应。在 2 岁零 6 个月时进行检查时，他身材矮小，体重不足，并且有小头症。眼部检查显示双侧颞盘苍白和高度屈光不正。与上肢相比，他的下肢张力增强，腱反射活跃。脑干诱发反应听力测试异常。脑部 MRI 显示双侧苍白球和黑质高信号以及弥漫性小脑萎缩。
Shamseldin等（2022）报告了一个近亲家庭（家庭2），其中3个兄弟，年龄分别为10岁、7岁和31个月，患有整体性发育迟缓，表现为行走迟缓、步态不稳、智力发育受损、语言习得较差。7岁的孩子得以进入特殊学校就读。2名年龄较大的男孩表现出下肢轻度痉挛，腱反射活跃。最小的孩子血清乳酸增加。两名年龄较大男孩的脑部成像显示苍白球信号强度异常。
▼ 遗传
Koch等人（2016）报道的EMPF2在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Shamseldin等人（2012）在沙特阿拉伯近亲结婚的2个患有EMPF2的兄弟中发现了MFF基因中的纯合无义突变（Q64X；614785.0001）。该突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。
Koch等（2016）在来自2个不相关家族的3名EMPF2患者中鉴定出MFF基因纯合或复合杂合截短突变（614785.0002-614785.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。患者成纤维细胞Western blot分析显示DRP1（DNM1L）水平正常；603850），但 DRP1 存在异常的弥漫性细胞内定位，表明它没有正确地募集到线粒体裂变节点。
Panda et al.（2020）在一名患有 EMPF2 的印度男孩中鉴定出 MFF 基因（R145X；R145X；614785.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。使用共聚焦显微镜对患者淋巴母细胞进行成像显示，线粒体异常圆形和肿胀，并伴有正常丝状网络的丧失。
Shamseldin等人（2022）在具有EMPF2的3个近亲兄弟（家庭2）的MFF基因中发现了一个纯合错义突变（W337R；614785.0006）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。免疫印迹分析显示 MFF 蛋白水平正常。患者成纤维细胞显示出畸形线粒体，具有长缠结的融合小管和具有短管状外观的异常过氧化物酶体；这些发现与裂变缺陷一致。与对照组相比，细胞活力也显着降低。
