外胚层发育不良和免疫缺陷2；EDAID2

外胚层发育不良，无汗，伴有免疫缺陷 2
外胚层发育不良、少汗、伴有免疫缺陷 2
外胚层发育不良，无汗，伴有 T 细胞免疫缺陷，常染色体显性遗传

有证据表明外胚层发育不良和免疫缺陷-2（EDAID2）是由染色体 14q13 上 NFKBIA 基因（164008）杂合突变引起的。

▼ 说明

EDAID2 的特点是外胚层发育不良的多种特征（例如，少汗/无汗、毛发稀疏、牙齿异常）以及不同严重程度的各种免疫和感染表型（Boisson 等人总结，2017）。

NFKBIA 基因突变会导致 NFKB 功能受损（参见 164011），NFKB 是正常激活免疫反应所需的主转录因子。NFKB 信号传导的中断会导致促炎细胞因子和某些干扰素的产生减少，从而使患者容易受到感染（McDonald et al., 2007）。

有关外胚层发育不良和免疫缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 300291。

▼ 临床特征

Courtois et al.（2003）报道了一名7岁男孩患有常染色体显性无汗性外胚层发育不良和T细胞免疫缺陷。他的父母没有受到影响，也没有亲属关系。从2个月起，他出现慢性腹泻、反复支气管肺炎、肝脾肿大、生长发育迟缓。1岁时进行了骨髓移植。3岁时，根据皮肤干燥、粗糙、头皮毛发中度稀疏和圆锥形牙齿，诊断为外胚层发育不良伴免疫缺陷。患者没有其他明显的发育缺陷。Dupuis-Girod et al.（2006）报道了Courtois et al.（2003）报道的患者成功进行骨髓移植的情况。8 岁时，患者的血细胞中出现了完全供体嵌合现象，从而恢复了先天性和适应性免疫反应。然而，他仍然偶尔接受免疫球蛋白替代治疗。

Janssen et al.（2004）报道了一名患有多种反复感染的男婴。实验室研究显示无γ球蛋白血症、IgM 增加以及主要由初始 T 细胞组成的持续性白细胞增多。在生命的最初几年，他被发现有圆锥形牙齿、皮肤干燥、眶周皱纹、言语迟缓和生长迟缓。患者的父亲在 6 岁时被诊断出患有幼年关节炎，并接受皮质类固醇治疗。他青少年时期曾多次感染，并通过抗生素治疗。在撰写本报告时，他没有任何健康问题，并且血清 Ig 和淋巴细胞计数正常。来自患者的 T 细胞显示出增殖反应受损，但来自父亲的 T 细胞受到的影响要小得多。两名患者的单核细胞均显示出有缺陷的信号传导。

McDonald等（2007）报道了一名10岁女孩，她从2个月大起就有多次肺炎发作史，并有支气管扩张的证据。体格检查显示头发稍稀疏、发际线凹陷、牙齿突出、皮肤粗糙。她被指出不耐热且无法出汗，并被诊断患有外胚层发育不良。她的父母没有受到影响。免疫学研究显示血清 IgA 显着升高，血清 IgM 降低。IgG 和 IgG 亚类的血清水平正常。她还患有淋巴细胞增多症，T淋巴细胞和B淋巴细胞以及自然致命细胞的百分比正常。T 细胞增殖研究正常。患者对破伤风类毒素免疫具有保护性滴度；然而，在对肺炎球菌多糖疫苗中所含的 14 种多糖抗原进行免疫后，她没有出现特异性抗体反应。刺激研究显示 NFKB 依赖性细胞因子的产生存在缺陷。

Lopez-Granados等（2008）报道了一名患有无汗性外胚层发育不良和T细胞免疫缺陷的男婴。他发育迟缓，出现多种感染，包括胃肠道和呼吸道感染，并在 9 个月大时死于脐带血移植并发症。皮肤活检显示没有汗腺，实验室研究显示血清免疫球蛋白水平正常，但 NFKB1 调节的细胞因子的产生受损。体外研究表明，突变型 NFKBIA 蛋白通过对淋巴细胞和单核细胞中的 NFKB 活性发挥显性失活作用，从而抑制 NFKB 信号传导。

Schimke et al.（2013）在一名患有无汗性外胚层发育不良并伴有免疫缺陷和多内分泌病的男孩中发现了 NFKBIA 基因（M37K）的杂合突变；164008.0005）。功能研究表明，该突变干扰了 I-kappa-B-α 蛋白的降解，从而产生了一种损害 NFKB 激活的功能获得蛋白。

Yoshioka等人（2013）在一名患有轻度外胚层发育不良（头发稀疏、少汗，牙齿正常）和非感染性全身炎症的男孩中发现了一种从头杂合错义突变（S36Y；164008.0006）。该突变导致 NFKBIA 降解缺陷和 NFKB 激活受损。由于临床表型不太严重，对各种细胞谱系进行了遗传分析，但没有发现体细胞嵌合的证据。

Giancane等（2013）报道了一名非亲属父母所生的女婴，具有外胚层发育不良的特征，包括毛发稀疏、少汗、皮肤干燥薄，并且对感染的易感性增加。5 个月大时，她因支气管肺炎、发烧以及对抗生素和类固醇治疗耐药的疑似败血症而住院。免疫研究显示低γ球蛋白血症，IgM 增加，同种血凝素滴度缺失，并且对破伤风类毒素和流感嗜血杆菌没有抗体反应。她对静脉注射免疫球蛋白治疗没有反应。6 至 12 个月期间，她出现严重呼吸衰竭、慢性腹泻、呕吐、食欲不振和发烧，随后出现 2 次机会致病菌败血症。由于她的病程进展迅速，计划中的干细胞移植无法进行。她后来患上口腔念珠菌病，延伸至食道、肺炎克雷伯菌败血症和近平滑念珠菌败血症，最终导致她死亡。Giancane et al.（2013）指出，免疫表型可能是异质的，许多病例具有正常数量的T细胞、B细胞和自然致命细胞，以及响应不同抗原的不同淋巴细胞增殖。

Schimke et al.（2013）报道了一名患有外胚层发育不良、复发性皮肤粘膜念珠菌病、甲状腺功能减退、垂体功能低下以及严重联合免疫缺陷且IL17（见603149）T细胞数量减少的男孩。这是第一例报告患有多内分泌腺病的 EDAID 患者。

Yoshioka et al.（2013）报道了一名患有轻度外胚层发育不良症状（毛发稀疏和少汗，但皮肤活检证实存在汗腺和正常牙齿）的男孩，该男孩出现非感染性全身炎症，对全身皮质类固醇治疗有反应。他只有少数细菌感染。免疫学研究显示Toll样受体/IL1（TLR/IL1；见601194）和肿瘤坏死因子（TNF）受体家族（见191190）对各种刺激的反应。

Lee等（2016）报道了一名9岁的中国女孩，婴儿期多次感染，包括1次肺炎克雷伯菌尿路感染和2次肺炎克雷伯菌菌血症。她后来患上了严重的分枝杆菌病。免疫表型和免疫球蛋白水平正常。干扰素-γ（IFNG；147570）和IL12（见161560）产量显示产量减少。她没有外胚层发育不良的特征。

Boisson 等人（2017）回顾了一系列 14 名无关的常染色体显性无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷患者。所有患者均患有严重的 B 细胞缺乏症。这些患者患有化脓性、分枝杆菌、真菌和病毒的严重感染。大多数患者需要造血干细胞移植和移植后抗生素预防。六名患者在移植后死亡。

Staples 等人（2017）报道了一名 6 岁女孩，其父母为非近亲白人/泰国人，她出现了播散性马尔摩分枝杆菌和沙门氏菌感染。她有尖牙，但没有其他外胚层发育不良的迹象。她的 IgG 和 IgM 水平、破伤风和肺炎球菌抗体以及淋巴细胞标记物均正常，但几乎所有 B 细胞均为 CD27-IgD+（原始），大多数 T 细胞也是如此。

Moriya等（2018）报道了2例日本无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷的患者，表现为严重的非感染性全身炎症，对皮质类固醇治疗部分或完全应答。其中一名患者还反复出现细菌感染。

▼ 分子遗传学

Courtois等（2003）在一名患有常染色体显性遗传性无汗性外胚层发育不良和T细胞免疫缺陷的7岁男孩中发现了NFKBIA基因的杂合突变（S32I；164008.0001）。Janssen et al.（2004）在一对患有该疾病的父子中发现了 S32I 突变。然而，父亲的表型要轻得多，并且被发现是镶嵌突变。

McDonald等人（2007）在一名患有无汗性外胚层发育不良和免疫缺陷的患者中发现了NFKBIA基因的杂合无义突变（W11X；164008.0002）。

Lopez-Granados等人（2008）在一名患有无汗性外胚层发育不良和T细胞免疫缺陷的男性婴儿中发现了NFKB1A基因的从头杂合无义突变（E14X；164008.0003）。

Giancane等人（2013）在一名患有常染色体显性遗传性无汗性外胚层发育不良且免疫缺陷的女婴中发现了NFKBIA基因的从头杂合突变（M37R；164008.0004）。

Schimke et al.（2013）在一名患有无汗性外胚层发育不良并伴有免疫缺陷和多内分泌病的男孩中发现了 NFKBIA 基因（M37K）的杂合错义突变；164008.0005）。功能研究表明，该突变干扰了 I-kappa-B-α 蛋白的降解，从而产生了一种损害 NFKB 激活的功能获得蛋白。

Yoshioka等人（2013）在一名患有轻度外胚层发育不良（毛发稀疏、少汗，但牙齿正常）和非感染性全身炎症的男孩中，发现了NFKBIA基因的从头杂合错义突变（S36Y；164008.0006）。Lee等人（2016）在一名患有严重分枝杆菌疾病且没有外胚层发育不良迹象的女孩中发现了S36Y突变。

Staples等人（2017）在一名患有免疫缺陷和尖牙但没有其他外胚层发育不良特征的6岁女孩中发现了NFKBIA基因的从头杂合突变（S32G；164008.0007）。Moriya等人（2018）在2例外胚层发育不良和免疫失调表现为严重非感染性全身炎症、对类固醇部分或完全反应的患者中报道了NFKBIA基因同一密码子的不同杂合突变（S32R, 164008.0008和S32N, 164008.0009） ）。

Boisson 等人（2017）回顾了 14 名无血缘关系的常染色体显性无汗性外胚层发育不良患者，这些患者伴有免疫缺陷和 NFKBIA 基因种系突变。所有突变都通过阻止其 Ser32 或 Ser36 磷酸化及其随后的降解来增强 NFKBIA 的抑制活性。13 名患者的突变被认为是从头发生的，而 1 名患者的突变则遗传自患有体细胞嵌合体的父母。突变可分为2组：（1）11例患者中有8个突变为错义，涉及Ser32、Ser36或邻近残基；(2) 3例患者中的3个突变是Ser32上游的无义突变，与Ser36下游的β重新启动相关。具有错义突变的患者受到的影响更严重，这被认为是由于功能获得水平更高。