脊髓性肌萎缩症，婴儿型，詹姆斯型; SMAJI
有证据表明 James 型婴儿脊髓性肌萎缩症（SMAJI）是由染色体 7p15 上 GARS1 基因（600287）杂合突变引起的。
GARS1基因的杂合突变也可引起CMT2D（601472）和HMN5A（600794），它们具有相似的特征，但不那么严重。
▼ 说明
詹姆斯型婴儿脊髓性肌萎缩症（SMAJI）是一种严重的神经肌肉疾病，在出生后最初几周或几个月内出现肌张力减退。一些患者在症状出现之前可能具有正常的早期运动发育，但所有患者都表现出运动里程碑延迟，并在生命的第一年丧失了先前的运动技能。肌肉无力和萎缩，主要影响远端肌肉，导致无法孤立行走并导致手部精细运动技能受损。该疾病进展缓慢：其他特征可能包括喂养困难、发育不良、足部畸形、脊柱前凸、脊柱侧凸、声带无力和呼吸功能不全，这些可能需要干预。实验室研究与运动神经元病最为一致，尽管骨骼肌活检也可能显示肌病特征。这种疾病被认为是由 GARS1 基因突变引起的疾病表型谱中最严重的一端。该疾病在表型上与 SMA1（253300）相似（Eskuri 等人总结，2012；马科维茨等人，2020）。
▼ 临床特征
James et al.（2006）报告了一名 7 岁女孩，其父母无关（家庭 1），她在 6 个月大时出现下肢无力和“软脚”。她早期运动发育正常直到那时，但此后表现出运动困难，并且从未实现孤立行走。这种疾病是进行性的，体检显示远端肌肉无力和萎缩并伴有反射消失，特别是下肢，但最终也影响到手。她出现轻度闭眼无力、咳嗽微弱、音量降低、辅助肌轻度呼吸功能不全，用力肺活量为预测值的 80%。骨骼特征包括髋部屈曲挛缩、足部畸形、明显的腰椎前凸和脊柱侧凸。肌电图和肌肉活检与前角细胞变性导致的去神经一致。运动和感觉神经传导速度正常。
Eskuri et al.（2012）报道了一对同卵双胞胎女孩，她们在 6 个月大时患有严重的肌张力低下，脚趾或脚无法自发运动。16 个月大时，他们的运动里程碑出现延迟，运动技能丧失，缺乏钳力抓握能力，无法孤立行走。其他特征包括整体生长不良（身高和体重低于第一个百分位）、扁平足、反射减弱或缺失、手部肌肉萎缩、脊柱前凸、脊柱侧凸以及伴有吸气性喘鸣的声带功能障碍。一对双胞胎的肌肉活检显示纤维类型变异和 I 型纤维占主导地位，与先天性肌病一致，而另一对双胞胎的电生理研究显示神经振幅和颤动减少，与运动神经元病一致。两人都没有明显的感觉异常。
Forrester 等人（2020）报道了一名患有 SMAJI 的 12 个月大婴儿，该婴儿在大约 3 个月大时出现神经源性疾病，其特征是严重肌肉无力和发育迟缓。尽管孩子从 7 个月起就依赖呼吸机并需要饲管，但下肢和远端的无力更为严重。肌电图和神经传导研究表明神经源性异常，复合肌肉动作电位（CMAP）严重降低，运动传导减慢；感官值正常。
Markovitz 等人（2020）报道了 3 名无血缘关系的婴儿患有 SMAJI。这些患者年龄从 6 个月到 39 个月不等，在出生时（患者 3）或出生后最初几周（患者 1 和 2）出现严重肌无力、喂养不良、哭声微弱并伴有呼吸窘迫。他们患有肌张力低下、反射低下和伴有喘鸣的呼吸功能不全，需要气管切开术或机械通气。肌无力以下肢更为突出；远端和近端均有无力。所有患者均喂养不良且依赖胃造口管。发病稍晚的2例患者出现运动技能退化。在 1 或 2 名患者中观察到的其他特征包括舌肌颤动、肌肉萎缩、挛缩、爪状手、高弓足和脊柱后侧凸。神经传导研究显示 CMAP 降低，肌电图显示肌肉募集不良，肌肉活检显示纤维尺寸变化、去神经萎缩和束状萎缩。研究结果与慢性活动性轴突感觉运动周围神经病最为一致，尽管运动特征更为严重。尽管 EMG/NCV 研究中所有人的腓肠神经感觉反应都很差，但只有 1 人有明显的感觉障碍。
▼ 遗传
James 等人（2006）和 Markovitz 等人（2020）在 SMAJI 患者中发现了 GARS1 基因的杂合突变，该突变是从头发生的。
▼ 分子遗传学
James等人（2006）在一名患有SMAJI的7岁女孩身上发现了GARS1基因的从头杂合错义突变（G598A；600287.0007）。没有对该变体进行功能研究，但该突变影响了反密码子结合域中的残基；作者假设存在显性负效应。
Eskuri等人（2012）在一对患有SMAJI的同卵双胞胎女孩中发现了GARS1基因的从头杂合错义突变（G652A；600287.0007），作者称其与 James 等人（2006）报道的突变相同。没有对该变体进行功能研究。
Forrester等人（2020）在一名14个月大的SMAJI婴儿中发现了GARS1基因的杂合错义突变（E125K；600287.0009）。没有对该变体进行功能研究。没有提及家族史、突变分离或父母的基因检测。
Markovitz等人（2020）在3名无血缘关系的SMAJI儿童中发现了GARS1基因的从头杂合错义突变（I334N, 600287.0010和G652R, 600287.0011）。这些突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。体外功能互补研究表明，I334N 变体无法挽救酵母中的生长缺陷表型，这与功能丧失效应一致。未进行 G652R 变体的功能研究。
