发育性脑病和癫痫性脑病 2; DEE2
癫痫性脑病，婴儿早期，2；EIEE2
婴儿痉挛综合症，X染色体连锁2；ISSX2
有证据表明发育性癫痫性脑病-2（DEE2）是由染色体 Xp22 上的 CDKL5 基因（300203）突变引起的。
▼ 说明
发育性癫痫性脑病-2（DEE2）是一种 X染色体连锁显性的严重神经系统疾病，其特征是在生命最初几个月内癫痫发作和严重的整体发育迟缓，导致智力发育受损和运动控制能力差。其他特征包括言语发育不足、面部特征细微变形、睡眠障碍、胃肠道问题和刻板的手部动作。与 Rett 综合征（312750）有一些表型重叠，但 DEE2 被认为是一个独特的实体（Fehr 等人总结，2013）。
有关 DEE 遗传异质性的讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
Kalscheuer等人（2003）报告了2名没有血缘关系的女孩患有早发性严重婴儿痉挛症、严重的整体发育停滞、心律失常和严重智力低下。
Weaving et al.（2004）报道了一个患有婴儿痉挛症和严重智力低下的家庭。先证者在 9 周时出现癫痫发作后，随后出现了扭手和张手的刻板印象，以及伴有过度换气和屏气发作的呼吸功能障碍，提示为非典型形式的 Rett 综合征（312750）。19岁时，她患有严重的智力低下和混合性癫痫症，手脚较小，依赖轮椅。先证者的同卵双胞胎姐妹有轻度智力障碍和自闭症特征，但没有癫痫发作。女孩的一个兄弟受到严重影响，患有婴儿癫痫、混合性癫痫、严重的整体发育迟缓，没有视觉或社会反应、痉挛性四肢瘫痪、皮质失明、过度换气发作和明显的脊柱后侧凸。16岁时，他因呼吸衰竭去世。在第二个家庭中，一名受影响的女孩出现了严重的婴儿痉挛症，随后在儿童期和青春期出现了顽固性混合性癫痫发作。她的精神运动发育迟缓，没有语言沟通能力，有明显的智力障碍和脊柱侧凸。其他特征包括手的刻板印象、心烦意乱时过度换气以及小脚。Weaving et al.（2004）考虑了非典型雷特综合征的诊断。Gill et al.（2003）报道了第二个家族。
Tai et al.（2004）报道了一名女性患者，患有早发性婴儿 Blitz-Nick-Salaam 样癫痫发作、肌张力低下和发育迟缓。第二个家庭的同卵双胞胎女性患有婴儿痉挛症、发育迟缓、缺乏言语、由于进行性胸腰椎后凸畸形而无法孤立行走。报告时年龄为 41 ，他们都有刻板的手部动作、情绪波动和换气过度，再次提示非典型雷特综合征。
Scala 等人（2005）报道了 2 名无关的女孩，她们在生命早期就曾癫痫发作，但符合 Rett 综合征的标准，包括获得性小头畸形、手部失用、全身肌张力减退和刻板的手部动作。两名患者均被发现存在CDKL5移码缺失（参见300203.0005和300203.0006）。
Rosas-Vargas等人（2008）报道了3名无关的女孩患有与CDKL5基因突变相关的严重婴儿脑病（参见例如300203.0009）。该表型的特点是早发性癫痫发作、精神运动发育迟缓、肌张力低下、脊柱侧弯、小头畸形、言语发育缺乏、刻板的手部动作和重复行为。这些特征与雷特综合征的非典型形式一致。
Pintaudi等人（2008）报道了2名无血缘关系的意大利女孩患有CDKL5突变和癫痫性脑病。两人均患有早发性癫痫发作、手部刻板、精神运动迟缓和肌张力低下，尽管这两个女孩的严重程度有所不同。一名患者主要有肌阵挛性抽搐。两者的脑电图研究显示出一些共同特征，包括伪周期性和多尖波放电。其中一名患者对治疗有反应。Pintaudi et al.（2008）指出该表型对应于非典型Rett综合征的Hanefeld变体。
Bahi-Buisson等人（2008）回顾性分析了12名2.5至19岁女孩的电临床表型，这些女孩患有与CDKL5基因突变相关的癫痫。确定了该疾病的三个连续阶段：早期癫痫、癫痫性脑病以及晚期多灶性和肌阵挛性癫痫。早期癫痫的特点是在 1 至 10 周之间发作，频繁发作，大部分为强直阵挛发作，其中 9 例发作间期脑电图正常。其他特征包括粗大运动肌张力减退和目光接触不良。第二阶段，患者出现心律失常、脑电图活动缓慢伴棘波异常、智力低下但无发育进展。在最后阶段，7 名患者不再患有癫痫，但 5 名患者出现严重的难治性癫痫发作，且通常为肌阵挛。发作间期脑电图显示高振幅尖峰和波的伪周期爆发。脑部 MRI 显示 4 名患者出现髓鞘形成延迟，1 名患者出现小脑萎缩。与其他患者相比，具有截短催化结构域突变的患者往往具有更严重的表型，但这一发现并未达到显着性。
Fehr et al.（2013）评估了 77 名女孩和 9 名男孩因 CDKL5 突变而患有早发性脑病的表型。该疾病的特点是癫痫发作通常发生在 3 个月大之前，严重损害粗大运动、语言和手部功能技能，以及微妙但共同的畸形特征，例如突出/宽阔的前额、深陷且大的眼睛、轮廓分明的眉毛、丰满的嘴唇和锥形的手指。男性比女性受到的影响更严重，并且经常出现鼻尖前倾的情况。许多患者具有雷特综合征的特征，例如手部刻板（80%的女性和33%的男性）、胃肠道问题（79%的女性和8名男性）、脊柱弯曲（21%的女性和33%的男性） 、睡眠问题（90%的女性和88%的男性）。与患有 Rett 综合征的女性相比，携带 CDKL5 突变的女性更容易出现癫痫和睡眠障碍，但出现呼吸障碍、脊柱弯曲、胃肠道问题或手部定型的可能性较小。Fehr et al.（2013）发现，只有23.7%的女性符合“雷特综合征早发性癫痫发作变异型”（ESV Rett）的标准，主要是因为67.5%的女性和所有男性都缺乏发育退化期，这是诊断 ESV Rett 的必要特征。作者得出结论，CDKL5 疾病是 ESV Rett 的一个孤立实体，不应被视为 Rett 谱系的一部分。
受影响的男性
Elia等人（2008）报告了3名无血缘关系的意大利男孩，患有严重的智力低下和早发性顽固性癫痫发作。3名男孩有轻度面部畸形特征，包括上颚高拱、鼻梁凹陷、前额高倾斜、鼻孔前倾。一名患者在正常发育一年后出现精神运动退化。癫痫发作包括全身强直阵挛、肌阵挛、意识丧失和自动症。
Masliah-Plachon等人（2010）报道了一名患有癫痫性脑病的2岁男孩，由于CDKL5基因的截短突变而被发现为体细胞嵌合体。他在 2 个月大时出现癫痫发作和婴儿痉挛症，并被发现有脑电图异常、肌张力低下和精神运动发育迟缓。14 个月时，他出现与高度节律失常相关的强直性和局灶性癫痫发作。2岁时的脑部MRI显示脑萎缩主要影响白质。2岁8个月时，他患有严重智力障碍，没有语言能力，可以独坐，但没有支撑就无法站立。对患者血液淋巴细胞和成纤维细胞的分子研究揭示了体细胞嵌合现象。
▼ 其他特点
Saletti et al.（2009）报道了一名4岁女孩患有严重的早发性癫痫症，且CDKL5基因（I72T；I72T；300203.0010）。她患有严重智力低下、小头畸形、弥漫性肌张力低下、反射亢进、无语言能力、自2个月大起多次难治性癫痫发作以及手部动作刻板。5岁零3个月时，她出现了性早熟的迹象，包括身高快速增长、性激素增加，以及与青春期开始一致的超声波子宫和卵巢变化。Saletti et al.（2009）指出，性早熟的发生尚未与 CDKL5 突变相关。
▼ 细胞遗传学
Kalscheuer 等人（2003）在 2 个患有婴儿痉挛症的无关女孩中发现了从头平衡的 X 常染色体易位，该易位破坏了 Xp22.3 上的 STK9 基因。对正常雌性体细胞的研究表明 STK9 基因会发生 X 失活。由于正常 X 染色体优先失活，两名患者的 STK9 基因功能缺失。
Van Esch et al.（2007）报道了一名患有严重脑病、先天性白内障和法洛四联症的 10 个月大男婴，其染色体 Xp22.2-p22.13 存在半合子从头 2.8-Mb 微缺失，包括CDKL5和NHS（300457）基因。他患有小眼症、难治性肌阵挛性癫痫发作和肌张力低下。临床特征与DEE2和由NHS基因突变引起的Nance-Horan综合征（302350）一致。
Nishimura等人（2008）报道了一名日本女孩患有与at（X;18）（p22;p11.2）易位相关的West综合征。她在 4 个月大时出现顽固性婴儿痉挛症和改良性高度节律失常。FISH、Southern和PCR分析显示断点位于CDKL5基因的内含子17和PTPRM基因的内含子7（176888）。父母双方均不存在易位。X 失活在患者体内几乎完全倾斜。该模式与X染色体连锁显性一致。
▼ 分子遗传学
Weaving 等人（2004）在 2 名患有婴儿痉挛症和智力低下家庭的双胞胎女孩和一名受影响的兄弟中发现了 CDKL5 基因的突变（183delT; 300203.0001）。第二个家庭的受影响女孩的CDKL5基因存在不同的突变（300203.0002）。
在 2 名患有早发性婴儿痉挛症和神经发育缺陷的无亲缘关系的女孩中，Tao 等人（2004）在 CDKL5 基因中发现了 2 个不同的突变（C152F, 300203.0003；R175S，300203.0004）。
Elia等人（2008）在8名不相关的意大利男孩中的3名患有早发性癫痫和严重智力迟钝的情况下，在CDKL5基因中发现了3种不同的突变（参见例如300203.0011和300203.0012）。2 名母亲中不存在突变；第三个的 DNA 无法获得。作者注意到携带 CDKL5 突变的男孩的严重表型。
Nemos 等人（2009）在 177 名 9 个月前癫痫发作患者的队列中筛查了 CDKL5 基因，其中包括 30 名男孩和 10 名患有 Aicardi 综合征（AIC；AIC；304050）。11名女孩的CDKL5基因有9个不同的从头突变，其中通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA）发现1个大缺失。对从患者外周血淋巴细胞中提取的基因组 DNA 的研究表明，所有突变都与 HUMARA 基因座的随机 X 失活有关。Nemos et al.（2009）生成了专门表达突变错义突变的细胞系（参见，例如，A40V；300203.0009），发现突变的错义蛋白正确定位于细胞核。患有艾卡迪综合征的女孩都没有 CDKL5 突变。Nemos et al.（2009）指出，这项研究使已发表的CDKL5突变数量达到59个，并表明CDKL5突变占女性早发性癫痫发作和难治性癫痫的比例高达28%。
Bartnik et al.（2011）使用比较基因组杂交（CGH）和定制设计的临床寡核苷酸阵列靶向选定疾病和候选基因（包括 CDKL5）的外显子，并在 1 名男性和 2 名女性发育障碍患者中鉴定出该基因的嵌合外显子缺失。延迟和医学上难治性癫痫发作。这 3 个嵌合体变化占阵列 CGH 分析的 12,000 名患者中检测到的所有缺失的 60%，涉及 CDKL5 的外显子部分。
▼ 基因型/表型相关性
Russo 等人（2009）在 93 名经典或非典型 Rett 综合征患者中的 6 名和 17 名 Angelman 综合征（105830）样表型患者中的 1 名中发现了 7 种不同的 CDKL5 基因突变。其中 2 例由 Pintaudi 等人（2008）报道，1 例由 Saletti 等人（2009）报道。所有患者均为女孩，除 1 名外，所有患者在出生后的头 2 年均表现出进行性小头畸形。除 1 名女孩外，所有女孩的智力发育均严重受损、手部技能有限、肌张力减退、缺乏目光接触、无法言语和行走。只有2名患者表现出明显的退化阶段。出生后第二周出现癫痫发作：3 名患者出现耐药性癫痫发作，3 名患者有一定反应，1 名患者在 6 个月时癫痫发作自然缓解。具有Angelman综合征特征的患者，由2-bp插入所致（903insGA；300203.0013），缺乏言语，严重发育迟缓，步态共济失调，运动过度，性格易兴奋，抬手。她患有小头畸形、顽固性癫痫发作、短头畸形、宽口、牙齿广泛分散和进行性下颌前突。她也患有自闭症，但运动技能比其他女孩相对更好。总体而言，CDKL5突变包括2个错义、2个剪接、1个框内缺失、1个无义突变和1个插入。其中四个突变影响了预测的 N 末端催化结构域。无义突变携带者往往比那些具有错义或剪接突变的携带者具有更温和的表型。
