蒂莫西综合症; TS
TIMOTHY 综合症
伴有并指的 TS 长 QT 综合征
有证据表明蒂莫西综合征（TS）是由染色体 12p13 上的 CACNA1C 基因（114205）杂合突变引起的。
CACNA1C基因突变也可引起布鲁格达综合征（BRGDA3; 611875）和长QT综合征（LQT8; 618447）。
▼ 说明
蒂莫西综合征（TS）的特点是多器官功能障碍，包括致命性心律失常、手指和脚趾蹼状、先天性心脏病、免疫缺陷、间歇性低血糖、认知异常和自闭症（Splawski et al., 2004）。
Bauer 等人（2021）回顾了已发表的蒂莫西综合征报告中的遗传和临床发现，指出虽然 TS 的典型特征是 QT 间期延长、并指畸形和神经发育迟缓，但越来越多的已识别的 TS 致病变异与复杂多变的症状特征，包括一些仅表现出心脏特征的病例。临床特征中观察到的变异性的潜在机制包括嵌合、遗传背景、具有转录本差异表达的 CACNA1C 亚型复杂性以及突变 CACNA1C 通道的生物物理变化。作者提出了基于特定突变名称的 TS 命名法，但指出病例报告也可以分为一个单一实体，即蒂莫西综合征，并认识到存在广泛且可变的表型谱。
▼ 临床特征
Reichenbach et al.（1992）和Marks et al.（1995）描述了3名男性和2名女性婴儿患有长QT综合征、并趾症和猝死的高风险。四人早年突然去世。所有 5 名患者均出现短暂的 2:1 房室传导阻滞。房室传导阻滞先前曾在长 QT 综合征中被报道，是由心室复极延长而非内在传导障碍引起的。每个病例的家族史均为阴性。新的显性突变、隐性遗传或连续基因综合征被认为是可能的。第1例患者超声心动图显示有小动脉导管未闭（PDA）；第二例超声心动图显示有微小的膜性室间隔缺损（VSD）和卵圆孔未闭（PFO）。Marks等（1995）评论说，长QT综合征患者房室传导阻滞是心室复极延长的结果，而不是内在的传导异常。
Splawski等人（2004）将Reichenbach等人（1992）和Marks等人（1995）报道的这种疾病称为蒂莫西综合征（TS），并描述了17名受影响的儿童。除 1 个家庭（其中 3 个兄弟姐妹中有 2 个受到影响）外，所有家庭的遗传都是零星的。父母均未受到影响。17 名 TS 儿童中有 10 名死亡，平均死亡年龄为 2.5 岁。所有受影响的个体都存在心电图QT间期严重延长、并指、牙齿异常以及出生时秃顶的情况。心律失常是 TS 最严重的方面，17 名儿童中有 12 名出现危及生命的发作。患有 TS 的人还患有先天性心脏病，包括 PDA、PFO、VSD 和法洛四联症。有些孩子有畸形的面部特征，包括鼻梁扁平、上颌小、耳朵位置低、牙齿小或错位。4 人描述了阵发性血清低钙血症。许多幸存的儿童表现出与语言、运动和广泛认知障碍一致的发育迟缓，Splawski 等人（2004）证明自闭症谱系障碍和 TS 之间存在显着关联。
Splawski 等人（2005）研究了 2 名患有蒂莫西综合征（无并趾）且 CACNA1C 基因突变的儿童。第一个女孩是一名女孩，她在妊娠 25 周时出现心动过缓、双心室肥厚和中度双心室功能障碍，出生时出现 2:1 房室传导阻滞和 QTc 为 730 毫秒。尽管植入了植入式起搏器，她在婴儿期仍多次出现严重心律失常，需要心脏复律或复苏。4 个月大时进行颈交感神经节切除术和心室起搏器放置术未能成功减少心律失常。她患有双侧先天性髋关节脱位和关节过度伸展，5 个月时的肌肉活检显示线状肌病。6岁时，身体发育差异明显，下半身与2至3岁儿童的典型特征相同。面部畸形包括额头突出、鼻梁凹陷、舌头突出，严重龋齿导致大部分牙齿被拔除。她还经历了越来越频繁的癫痫发作、静态性脑病和严重的发育迟缓。她6岁时因心室颤动去世。第二个孩子是一个男孩，他在 4 岁时看上去身体状况良好，但在玩耍时出现了心脏骤停，并被诊断出患有长 QT 综合征。在接下来的 6 年里，他又发生了 3 次心脏骤停，都是由听觉刺激引发的，并接受了起搏器植入。11 岁时，他在接受抗生素治疗后出现心脏骤停，并昏迷了 2 周，之后脑部仍然受到严重损伤。植入式心脏复律除颤器（ICD）被放置，随后发射了 20 多次。21 岁时，他仍然每周都会出现心律失常，这与夜惊有关，并且表现出抑郁和强迫行为的迹象。
Gillis等人（2012）报道了一名病情严重的男孩，其症状为QT间期延长、手脚并趾、畸形特征、发育迟缓和CACNA1C基因突变。出生时存在多种畸形，包括圆脸、薄唇、小颌、四肢挛缩和关节活动度下降、双侧髋关节脱位、手指紧握、皮肤并指、足部扁平外翻等。脚趾的。神经系统评估显示姿势和运动异常、缺乏新生儿反射、优先注视右侧、对大声噪音没有反应。先证者有间歇性低血糖、低钙血症、癫痫发作和心律失常，伴有自限性发作的多形性室性心动过速、2:1房室传导阻滞和明显的QT间期延长。他还在出生第一周就经历了中风，脑部核磁共振显示急性梗塞累及左半球。4 岁时，他的 QT 间期持续延长，进食依赖 G 管，患有皮质盲和顽固性癫痫发作，并且发育严重迟缓，自发运动很少。血糖和钙水平保持稳定。
Hiippala et al.（2015）研究了一名 13 岁的芬兰女孩，她的 QT 间期延长并伴有晕厥发作，并且 CACNA1C 基因发生突变。她在家昏倒后从心室颤动中复苏，发现 QTc 间期略微延长，为 480 毫秒。去年，她在与朋友散步时曾发生过两次类似事件，后来她自然康复了。心脏评估显示结构和功能正常，运动测试时峰值心率为 176 bpm，未引发任何室性心律失常。氟卡尼激发试验和肾上腺素输注试验均为阴性。植入ICD后，随访3.5年，未发生电击，QTc间期处于正常高值范围（440至460毫秒）。她没有学习困难或精神疾病，没有颅面畸形，也没有肌肉骨骼异常。
Boczek et al.（2015）报道了一名男孩，3.75岁时死于蒂莫西综合征和CACNA1C基因突变。出生时，他表现出心动过缓，伴有 2:1 房室传导阻滞和明显的心室复极延迟，QT 间期范围为 595 至 812 ms，并在 1 个月时接受了 ICD 放置、左交感神经切除术和 PDA 结扎。他经历了婴儿痉挛症，后来又出现呼吸暂停发作，最终通过生酮饮食得到了良好的控制。7 个月大时，他患有严重的不对称性房间隔肥大，但随着停用皮质类固醇并改变抗癫痫药物而得到缓解。3.75 岁时重复超声心动图显示心脏大小、厚度和功能正常。脑部CT显示，他在10个月至28个月期间出现进行性大脑和小脑萎缩，并且有智力障碍。面部畸形包括前额突出、距离过远、鼻梁扁平、鼻子短、嘴巴小、面容低张和头发稀疏。他的关节活动过度，包括手指，以及肘关节和肩关节凹陷、指趾畸形、短拇指、双侧跖骨内收、骨质减少、张力减退和隐睾。他的牙齿也严重发育不全和腐烂，2.5 岁时拔掉了 20 颗牙齿。乳牙列分析（Papineau and Wilson, 2014）显示牙釉质软且发育不良，发育不全区域和部分萌出的磨牙咬合面腐烂，牙龈增生；X光片显示所有第一颗乳牙都有牛牙症。他因呼吸衰竭多次入院，最终因呼吸衰竭、低血压和脱水而去世，享年 3.75 岁。
Ozawa 等（2018）描述了一名 14 岁日本男孩，患有 QT 间期延长、面部特征畸形、智力障碍、癫痫、自闭症谱系障碍和 CACNA1C 基因突变。面部畸形包括圆脸、扁平鼻子和低位耳朵；他没有并指。13岁时，他经历了心肺骤停，后来被复苏。回顾 6、9 和 12 岁时记录的心电图，均显示 QT 间期延长，QTc 范围为 471 至 500 ms。心脏骤停后第三天，超声心动图显示左心室心尖部气球样变，并出现反复发作的尖端扭转型室速和心室颤动（VF）；然后他接受了植入式心脏除颤器的植入。在没有药物治疗的 2 年随访中，没有出现室颤休克。
Ye等（2019）报道了一名14岁男孩，患有QT间期延长、心动过缓、癫痫、自闭症谱系障碍和CACNA1C基因突变。他还患有无法解释的高血糖症。心电图显示 QTc 为 486 ms，由于对 β 受体阻滞剂不耐受，他接受了左心交感神经支配术。作者指出，他的心电图上从未出现过 PR 间期延长或 Brugada 模式的证据。由于在植入式循环记录仪上观察到逐渐严重的心动过缓和 T 波极性的频繁变化，他接受了植入除颤器。作者将先证者的表型指定为 LQT8，并指出尚不清楚他的自闭症谱系障碍和不明原因的高血糖是否与他的 CACNA1C 突变有关。
临床变异性
Boczek等人（2015）报道了3个家族，其中CACNA1C基因突变的受影响个体表现出不同的QT间期延长、肥厚性心肌病（CMH）、先天性心脏缺陷和心源性猝死（SCD）的组合。所有家庭成员均没有并指、认知障碍、面部畸形或其他提示 TS 的非心脏临床特征。家系 1 中，先证者是一名 33 岁女性，有室间隔缺损病史，25 岁时就诊，妊娠期间出现 QT 间期延长，有 SCD 家族史。她接受了心脏复律/除颤器的植入。她后来在生下三胞胎后出现围产期心肌病，几年后超声心动图显示室间隔肥厚。她的父亲于 36 岁时因 CMH 导致心律失常去世，尸检时发现心脏肥大和纤维化。一位患有 QT 间期延长的兄弟在 24 岁时因心室颤动去世，尸检显示患有 CMH 并伴有心脏扩大和间质纤维化。他的儿子和先证者的妹妹都出现了 QT 间期延长。家系2中，先证者因父亲被诊断患有CMH，在进行心电图筛查时发现QT间期延长。家系3中，先证者出生时患有二尖瓣裂和房间隔缺损，并且还存在QT延长；她在术中出现了尖端扭转型室速，随后接受了心脏复律/除颤器的植入。她的姐姐患有阻塞性CMH，5岁前接受了2次肌切除术，也患有QT延长，并在30岁时突然去世；尸检显示对称性心脏肥大和纤维化。他们的母亲患有隔膜肥大和QT间期延长，他们的姨妈和表弟被诊断患有CMH，他们的外祖父在64岁时突然去世。作者将这3个家庭的表型命名为“仅心脏蒂莫西综合征（COTS）” .\'
▼ 分子遗传学
Splawski et al.（2004）在 13 名可获得 DNA 样本的蒂莫西综合征患者中鉴定出新生错义突变（G406R；G406R；114205.0001）位于CACNA1C基因的可变剪接外显子8A中。他们发现 CACNA1C 在 TS 受影响的所有组织中都有表达。功能表达表明，G406R突变通过导致电压依赖性通道失活几乎完全丧失而产生维持的内向Ca（2+）电流。Splawski et al.（2004）指出这可能会导致多种细胞类型的细胞内Ca（2+）超载。他们指出，在心脏中，延长的Ca（2+）电流会延迟心肌细胞的复极化并增加心律失常的风险，而心律失常是TS患者死亡的最终原因。这些发现证实了CACNA1C在人类生理和发育中的重要性，并暗示Ca（2+）信号传导与自闭症有关。
Splawski等人（2005）报道了2例患有严重TS变异的个体，他们在CACNA1C基因的第8外显子G406R和G402S（114205.0002）中发现了新的错义突变。CACNA1C 具有由 2 个互斥外显子 8 和 8A 编码的选择性剪接转录本。他们发现外显子8剪接变体在心脏和大脑中高表达，约占CACNA1C mRNA的80%。与之前报道的8A外显子G406R突变的TS患者相比，这2例患者没有并指，平均QT间期延长60毫秒，并且有多次无端心律失常发作；外显子 8A 突变的患者很少出现多种心律失常，大多数与药物和/或麻醉有关。Splawski et al.（2005）得出结论，CACNA1C 外显子 8 和 8A 的功能获得性突变会导致不同形式的 TS；他们将由于外显子 8 突变导致的非典型、更严重的形式命名为“TS2”（蒂莫西综合征 2 型）。
为了探讨CaV1.2通道中Timothy综合征G406R突变对人类心肌细胞电活动和收缩的影响，Yazawa等人（2011）对来自Timothy综合征患者的人类皮肤细胞进行了重编程，产生诱导多能干细胞，并分化这些细胞转化为心肌细胞。这些细胞的电生理记录和钙成像研究揭示了心室样细胞的不规则收缩、过量钙内流、动作电位延长、不规则电活动和异常钙瞬变。Yazawa et al.（2011）发现roscovitine（一种增加CaV1.2电压依赖性失活的化合物）可以恢复蒂莫西综合征患者心肌细胞的电信号和钙信号传导特性。Yazawa等人（2011）得出的结论是，他们的研究为研究人类心律失常的分子和细胞机制提供了新的机会，并为开发治疗这些疾病的药物提供了可靠的检测方法。
Etheridge et al.（2011）研究了一名患有蒂莫西综合征的严重婴儿和他的轻度患病父亲。父亲从未经历过晕厥或癫痫发作，但患有脚趾皮肤并趾症，并被发现 QTc 延长（480 ms）。作者还研究了一名无关的、中度受影响的 14 岁女孩；她在青春期经历过心脏骤停，并记录有心室颤动和 QTc 为 560 毫秒，并且患有双侧手脚并指。所有 3 名患者的 CACNA1C 基因选择性剪接外显子 8A 均存在 G406R 突变杂合子；然而，两个受影响较轻的个体都被发现是突变的镶嵌体，仅显示突变等位基因的小峰。对父亲配子的分析显示，大约 16% 的精子携带突变等位基因；心脏组织无法用于研究。Etheridge et al.（2011）指出，先前描述的蒂莫西综合征的“从头”突变也可能代表父母嵌合体的病例，这对遗传咨询具有重要意义。
在一名患有 QT 间期延长、并指、中风和严重发育迟缓的严重受影响男孩中，Gillis 等人（2012）对 CACNA1C 基因进行了测序，并鉴定了一个新的错义突变 A1473G。
通过对一名 13 岁芬兰女孩的离子通道病和致心律失常性右心室心肌病（见 107970）相关基因进行靶向测序，该女孩因心室颤动和 QTc 间期处于正常上限而导致心脏骤停，且阴性Hiippala 等人（2015）针对 4 种最常见的芬兰 LQTS 突变，鉴定了 CACNA1C 基因外显子 8 中 G402S 突变的杂合性。她未受影响的父母心电图正常，没有携带这种突变。为了评估镶嵌现象的可能性，Hiippala et al.（2015）计算了下一代测序（NGS）读数中突变和正常等位基因的比例，发现先证者的读数中有37%代表了突变等位基因， 61% 显示正常等位基因。对血液和唾液 DNA 进行桑格测序证实了这一突变；在两个样本中，突变峰均略弱于正常基因型，与NGS检测的等位基因分布一致。
Boczek 等人（2015）对一名 3.75 岁时因 QT 延长和蒂莫西综合征表型死亡的男孩进行了 LQT 基因组分析呈阴性，包括 CACNA1C 基因的外显子 8、8A 和 9。全外显子组测序（WES）并鉴定出CACNA1C基因27号外显子（I1166T；I1166T；114205.0015）。桑格测序证实了他父母的突变及其缺失；该变体也不存在于公共变体数据库中。功能分析揭示了一种与经典 TS 突变不同的新型电生理表型，导致 CaV1.2 通道失活几乎完全丧失。相反，I1166T 突变会导致电流密度总体损失，并导致激活功能增益发生变化，从而导致窗口电流增加。作者指出，尽管在各种 TS 相关的 CACNA1C 突变中观察到心外差异，但心脏表型似乎是一致的，常见的有 QT 延长、心律失常、心脏肥大和 PDA。
在一个 3 代家庭（谱系 1）中，有 5 人患有 QT 间期延长、CMH、先天性心脏缺陷和/或心源性猝死，Boczek 等人（2015）进行了 WES，并鉴定了外显子 12 错义突变的杂合性CACNA1C基因（R518C；114205.0016）与疾病完全隔离。然后，作者对 5 名患有 QT 延长且有提示 CMH 的个人或家族史的先证者的 CACNA1C 外显子 12 进行了测序，并在患有 CMH 的父亲和患有 QT 延长的儿子（谱系 2）中鉴定出相同 R518C 突变的杂合性。此外，在2名受影响的姐妹及其受影响的堂兄（谱系3）中发现了同一残基上的另一个突变R518H（114205.0017）的杂合性。功能分析表明，R518C/H 变体导致复杂的电生理表型，包括电流密度的整体损失、窗口和晚期电流增加以及电压依赖性失活减慢，从而导致 L 型钙通道持续活跃。
在一名患有 QT 间期延长、面部特征畸形、智力障碍、癫痫发作和自闭症谱系障碍的 14 岁日本男孩中，Ozawa 等人（2018）筛选了一个基因组，并鉴定了一个从头错义突变的杂合性。 CACNA1C基因（S643F；114205.0018）。桑格测序证实了这种突变，并且在他未受影响的父母和兄弟姐妹中不存在这种突变，而且公共变异数据库中也不存在这种突变。功能分析表明，与野生型 CACNA1C 相比，S643F 突变体的晚期 CaV1.2 电流增加，峰值电流显着降低。此外，S643F通道从未达到完全失活状态，失活水平最高为42%。
在一名患有 QT 间期延长、心动过缓、癫痫发作和自闭症谱系障碍的 14 岁男孩中，Ye 等人（2019）分析了 13 基因 LQTS 组，并鉴定了 CACNA1C 基因（E1115K；E1115K；114205.0019）。在他未受影响的母亲或同父异母的同胞中，或者在 gnomAD 数据库中，都没有发现这种突变；无法从他父亲处获得 DNA。功能分析表明，该突变消除了内在的钙通道活性，并将 L 型钙通道转化为非选择性单价阳离子通道，峰值和持续的内向钠电流和外向钾/铯电流均显着增加。
▼ 发病机制
Erxleben 等人（2006）指出，CaV1 钙通道家族有第二种门控模式，称为“模式 2”，涉及比“模式 1”持续时间长得多的频繁开放。环孢菌素，一种钙调神经磷酸酶（见114105）抑制剂和与蒂莫西综合征相关的突变孤立导致重组兔CaV1.2通道的模式2活性增加。抑制钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2（CAMK2A；114078），并通过突变域 I（蒂莫西综合征）或域 IV（环孢菌素）中 S6 螺旋胞质末端的假定磷酸受体丝氨酸残基，这两个域都包含 CAMK2A 的共有序列。Erxleben 等人（2006）得出结论，在一些长期使用环孢菌素的移植患者中，异常磷酸化和细胞钙进入增加导致了神经毒性，并且类似的兴奋性毒性机制也在蒂莫西综合征患者中发挥作用。
▼ 历史
Splawski 等人（2004）将这种疾病命名为 Timothy 综合征，以纪念 Katherine W. Timothy 博士，她是最早发现严重长 QT 综合征和并趾畸形病例的人之一，并进行了大量表型分析，发现了其他异常情况（基廷，2004）。
