HPS5 溶酶体细胞器复合体 2 的生物发生，子单元 2; HPS5
HPS5基因
RUBY-EYE 2, 鼠标, 同源; RU2
KIAA1017
α-整联蛋白结合蛋白63; AIBP63
HGNC 批准的基因符号：HPS5
细胞遗传学定位：11p15.1 基因组坐标（GRCh38）：11:18,278,670-18,322,174（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Nagase等人（1999）通过筛选从大小分级的脑cDNA文库中获得的克隆，将HPS5鉴定为KIAA1017。RT-PCR 和 ELISA 检测到普遍存在的表达，在肝脏、睾丸、脊髓和丘脑中表达水平最高。
Wixler等人（1999）在酵母2-杂交筛选中使用α-3整联蛋白（605025）的保守胞质结构域从胎盘cDNA文库中克隆了HPS5，他们将其命名为克隆63。预测的部分 HPS5 序列包含许多假定的蛋白激酶 A（参见 176911）、蛋白激酶 C（参见 176960）和酪蛋白激酶 II（参见 115442）磷酸化位点，以及一个假定的肉豆蔻酰化位点。HPS5结合所有在保守的KXGFFKR基序的第一个赖氨酸之前具有芳香族氨基酸的α-整联蛋白链，包括α-2（192974）、α-3、α-3B、α-5（135620）和α -6A。
在小鼠体内，至少有 16 种自然发生的赫曼斯基-普德拉克综合征（HPS；203300），其中 9 个已在分子水平上进行了表征。张等人（2003）利用位置候选和转基因拯救方法鉴定了ruby-eye-2（ru2）和ruby-eye（ru;）中突变的基因。607522），2个“模仿”HPS模型。他们确定这些基因是分别在具有 HPS5 和 HPS6 的个体中突变的人类基因的直系同源物。这两个基因仅在高等真核生物中发现。人类 ru2 直系同源物 HPS5 含有 1,129 个氨基酸，与 小鼠蛋白有 81% 的同一性。小鼠组织的 Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到 4.8-kb ru2 转录物，其中骨骼肌和脾脏中的表达最低。张等人（2003）得出结论，ru 和 ru2 代表了一类新的基因，它们在高等生物中进化来控制高度特化的溶酶体相关细胞器的合成。
▼ 基因结构
通过基因组序列分析，Zhang et al.（2003）确定小鼠ru2基因和人类HPS5基因均具有23个外显子。
▼ 测绘
Nagase等（1999）通过辐射杂交分析将HPS5基因定位到染色体11。
通过基因组序列分析，Zhang et al.（2003）将小鼠ru2基因定位到染色体7，将人类HPS5基因定位到染色体11p15-p13。
▼ 基因功能
通过免疫共沉淀和酵母2-杂交分析，Zhang等人（2003）表明ru和ru2蛋白在复合物中直接相互作用，他们将其称为“溶酶体相关细胞器复合物-2的生物发生”或BLOC2。
通过免疫细胞化学分析赫曼斯基-普德拉克综合征-5（HPS5；HPS5；Huizing 等人（2004）观察到，正常成纤维细胞在整个细胞中表现出典型的溶酶体点状分布，直至成纤维细胞的最尖端，而患者细胞则表现出相似的定位位于核周区域，但在树突尖端的定位非常少。作者得出结论，HPS5 在囊泡从核周区域到细胞外围的运动中发挥作用。
▼ 分子遗传学
一名 3 岁土耳其男孩患有 Hermansky-Pudlak 综合征 5（HPS5; 614074），Zhang et al.（2003）在HPS5基因中发现了一个纯合的4-bp缺失（607521.0001）。
Huizing等人（2004）在4名HPS5患者（包括2名姐妹）中鉴定出HPS5基因的纯合和复合杂合突变（参见例如607521.0002-607521.0004）。
Ringeisen等人（2013）在一名患有HPS5的92岁男性中鉴定出HPS5基因中1-bp缺失的纯合性（607521.0006）。
Stephen等人（2017）在一名患有HPS5的27岁土耳其男性中鉴定出HPS5基因（607521.0007）内含子突变的纯合性。
▼ 动物模型
张等人（2003）指出，ru 和 ru2 小鼠在外观上完全没有区别。尽管两只小鼠的溶酶体形态均正常，但肾脏近曲小管细胞将溶酶体酶分泌到尿液中的速率大大降低。血小板致密颗粒非常缺乏关键成分，例如血清素和腺嘌呤核苷酸，导致血小板功能异常和出血时间延长。另一种亚细胞器，即肥大细胞颗粒，在 ru 小鼠的肥大细胞质膜上进行不受调节的“亲吻并奔跑”融合。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 赫曼斯基-普德拉克综合症 5
HPS5、4-BP DEL、CODON 675、AGTT
一名患有 Hermansky-Pudlak 综合征的 3 岁土耳其男孩（HPS5; 614074），Zhang et al.（2003）在HPS5基因中的密码子leu675至val676处鉴定出纯合4-bp缺失（AGTT）。该突变导致移码，并在密码子 682 处截断无义多肽，导致 C 末端 40% 的蛋白质丢失。
.0002 赫曼斯基-普德拉克综合症 5
HPS5、ARG865TER
一名具有英国、爱尔兰、荷兰和瑞典血统的 10 岁男孩（106 号患者），患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS5；614074），Huizing et al.（2004）鉴定了 HPS5 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 18 中的 c.2593C-T 转换，导致 arg865 到 ter（R865X）的取代，以及 1-bp删除（c.2624delT; 607521.0003）位于外显子 18 中，导致预计会导致提前终止密码子的移码。对从患者成纤维细胞中分离的 mRNA 进行 Northern 印迹分析显示 HPS5 转录物数量减少，这与无义介导的 RNA 衰减一致。
Stephen 等人（2017）对该患者进行了蛋白质印迹分析，观察到与对照相比，HPS5 蛋白水平严重降低。
.0003 赫曼斯基-普德拉克综合症 5
HPS5、1-BP 删除、2624T
讨论 HPS5 基因第 18 号外显子中的 1-bp 缺失（c.2624delT），导致移码，预计会导致提前终止密码子，该现象在患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS5）的男孩的复合杂合状态中发现; Huizing 等人（2004 年），参见 614074），参见 607521.0002。
Stephen等人（2017）指出Huizing等人（2004）报道的患者体内的c.2624delT（c.2624delT, NM_181507.1）突变导致移码和提前终止（Leu875CysfsTer20）。
.0004 赫曼斯基-普德拉克综合症 5
HPS5，1-BP DUP，879C
一名 21 岁英国/爱尔兰女性（113 号患者）患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS5；614074），Huizing et al.（2004）鉴定了 HPS5 基因中 2 个突变的复合杂合性：HPS5 基因外显子 8 中的 1-bp 插入（c.879insC）和 2-bp（GA）插入（607521.0005） ）在外显子 20 中，两者都会导致移码，预计会导致提前终止密码子。从患者成纤维细胞中分离的 mRNA 的 Northern 印迹显示 HPS5 转录物数量减少，这与无义介导的 RNA 衰减一致。
Stephen等人（2017）指出，Huizing等人（2004）报告的该患者的突变为c.879dupC（c.879dupC, NM_181507.1），导致移码和提前终止（Lys294GlnfsTer6）。
.0005 赫曼斯基-普德拉克综合症 5
HPS5，2-BP DUP，2928GA
讨论 HPS5 基因第 20 号外显子中的 2-bp（GA）插入，引起移码，预计会导致提前终止密码子，该情况在患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS5；HPS5；Huizing 等人（2004 年），参见 614074），参见 607521.0004。Stephen等人（2017）指出，该患者的突变为c.2928_2929dupGA（c.2928_2929dupGA, NM_181507.1），导致移码和提前终止（Thr977ArgfsTer15）。
.0006 赫曼斯基-普德拉克综合症 5
HPS5，1-BP DEL，1423C
一名 92 岁男性，患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS5; 614074），Ringeisen et al.（2013）鉴定出 HPS5 基因中 1-bp 缺失的纯合性，导致移码。Ringeisen et al.（2013）基于HPS5变体2（NM_007216）将突变命名为c.1081delC。Summers et al.（2014）指出，基于HPS5变体1的突变是c.1423delC（c.1423delC, NM_181507.1.），导致移码和提前终止（Leu475SerfsTer37）。
.0007 赫曼斯基-普德拉克综合症 5
HPS5、IVS4AS、AG、-10
一名 27 岁土耳其男子患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS5; 614074），由表亲父母所生，Stephen等人（2017）鉴定出HPS5基因内含子4中c.285-10A-G转变（c.285-10A-G, NM_181507.1）的纯合性，预计会激活通常受体位点之前 9 个核苷酸的隐秘受体剪接位点。对患者成纤维细胞 DNA 进行 Sanger 测序，证实内含子区域的 9 个核苷酸插入编码框，预计会在 HPS5 的高度保守结构域中框内插入 3 个氨基酸（Ser95_Gln96insSerCysSer）。亲本 DNA 无法获得，并且在 ExAC 数据库中发现了内含子 4 变异，作为等位基因频率为 0.0001 的杂合变化。来自患者成纤维细胞的 mRNA 相对定量显示，HPS5 3 种不同亚型的转录物显着减少，其中亚型 1、2 和 3 分别降低至对照水平的 40%、72% 和 65%。此外，Western blot 分析显示，与对照组相比，患者的 HPS5 蛋白水平严重降低，HPS6（607522）的表达也略有降低。
