T 细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎样；SPTCL

有证据表明，遗传 5q33 上的 HAVCR2 基因（606652）纯合或复合杂合突变导致对皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤（SPTCL）的易感性。

▼ 说明

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTCL）是一种罕见的T细胞非霍奇金淋巴瘤，其中细胞毒性CD8（见186910）+ T细胞浸润脂肪组织，形成皮下结节。儿童和成人均可能受到影响，诊断时的中位年龄为 36 ，且以女性为主。大多数患者伴有全身症状，例如发烧或胁腹痛。一部分（约 20%）患者出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），通常与骨髓中脂肪细胞周围的 CD8+ T 细胞有关。传染源尚未确定，该疾病被认为是由不正确激活的炎症引起的。免疫抑制治疗可能有帮助；造血骨髓移植通常可以治愈（Gayden 等人的总结，2018）。

关于HLH遗传异质性的一般讨论，参见HLH1（267700）。

▼ 临床特征

Gayden et al.（2018）报道了 16 例 SPTCL 患者，其中包括 2 对同胞。12名患者是东亚裔（包括波利尼西亚），3名是欧洲裔白人，1名是北非裔。大多数患者在第一或第二个十年（通常是儿童晚期）出现不同的炎症症状，包括发烧、面部肿胀、疲劳、胁腹疼痛、全血细胞减少或贫血，以及与脂膜炎一致的皮下结节。然而，一些患者表现为成人。皮肤活检证实脂膜炎伴有细胞毒性 CD8+ T 细胞浸润、脂肪细胞边缘和坏死，与 SPTCL 的诊断一致。对皮肤病变进行的分子研究显示，T 细胞受体 β 链重排，通常是单克隆重排。16例患者中有14例骨髓检查显示噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），且常可见CD8+T细胞周围的脂肪细胞边缘。1 例活动期患者（P4）的实验室检查结果显示炎症证据，血清炎症细胞因子水平升高。患者来源的 T 细胞和巨噬细胞在体外产生的炎症细胞因子水平升高，包括 TNFA（191160）、IL2（147680）和 IL1B（147720）。其他可变的实验室检查结果包括肝酶异常、自身抗体以及与 HLH 相关的特征，例如甘油三酯升高、高铁蛋白血症和低纤维蛋白原血症。

Polprasert et al.（2019）报告了 11 名无关的东亚裔 SPTCL 患者。诊断时的中位年龄为32岁（范围5至59岁）。多发性SPTCL病变常见于躯干、眼睑、四肢和颊粘膜。病理分析显示非典型 CD8+ 细胞毒性 T 细胞浸润皮下脂肪组织和内层脂肪细胞。11例患者中有2例（18.2%）发生HLH。大多数患者表现出单克隆T细胞受体（TCR；见186880）基因重排。所有患者均对免疫抑制治疗有反应。

▼ 临床管理

Gayden等（2018）在16例SPTCL患者中发现免疫抑制和化疗治疗有效，但部分患者仅在造血干细胞移植后才达到完全缓解。一名患者（P4）接受 IL1 抑制剂阿那白滞素治疗后，症状得到缓解，整体状态持续改善。

▼ 遗传

Gayden等人（2018）报道的SPTCL家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致，但有一些不完全外显的证据。

▼ 分子遗传学

Gayden等人（2018）在来自7个无关东亚血统家庭的9名SPTCL患者中鉴定出HAVCR2基因种系纯合错义变异（Y82C；606652.0001）。在可获得肿瘤组织的患者的肿瘤组织中发现了 Y82C 纯合性。在另外 3 名东亚血统患者的肿瘤组织中发现了纯合 Y82C 变异，但无法用于研究的种系 DNA。在2名无血缘关系的欧洲血统患者（患者P13和P14）中发现了种系纯合I97M变异（606652.0002），其中1人在肿瘤组织中携带纯合性I97M变异。在第三名欧洲血统患者（P15）的种系和肿瘤组织中发现了杂合的 I97M 变异。一名北非血统患者（P16）的肿瘤中这2个突变是复合杂合子；额外的 DNA 无法用于种系分析。这些变异是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与该疾病一起分离到 5 个可获得 DNA 的家庭中。在患者脂膜炎活检中，突变型 HAVCR2 在高尔基体周围显示出异常的细胞内聚集体染色，与野生型相比，血浆表达有限。部分患者外周血单核细胞HAVCR2表达缺失，活化的CD4（186940）+和CD8+淋巴细胞上蛋白表达缺失。杂合携带者具有中等水平的膜蛋白表达。在 HEK293 细胞中转染突变后，证实突变蛋白的膜表达降低。体外功能表达研究表明，突变蛋白折叠不当，糖基化后被破坏，导致细胞表面表达减少或缺失。对 3 名 Y82C 突变患者（P3、P4 和 P11）来源的 T 淋巴细胞和巨噬细胞进行的体外研究显示，与对照组相比，炎症细胞因子 TNFA（191160）、IL2（147680）和 IL1B（147720）的分泌增加，并且这种反应随着脂多糖（LPS）和NLRP3（606416）激动剂的刺激而增强。FOXP3（300292）+ CD4+ 调节性 T 细胞也减少。研究结果表明，HAVCR2 的错误折叠会促进炎症细胞因子的分泌和 NLRP3 炎症小体的激活，而这种疾病是由不受控制的免疫激活引起的。在接受研究的 27 名患有该疾病的患者中，有 16 名（60%）发现了这些突变。

Polprasert 等人（2019）在 10 名来自泰国或日本的无关 SPTCL 患者中发现了纯合 Y82C 突变。另一例患者为Y82C和T101I复合杂合子（606652.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过深度测序得到证实。Y82C变体在gnomAD数据库中的平均等位基因频率为3.6 x 10（-3），在东亚人中富集（2.1 x 10（-2））。T101I变异在gnomAD中的平均等位基因频率为6.6 x 10（-3），并且在南亚人中富集（1.8 x 10（-3））。尚未进行变体的功能研究以及突变对患者细胞中 HAVCR2 的影响的研究。对患者 SPTCL 细胞的分析发现了与表观遗传调控和信号转导相关的基因的体细胞突变。