免疫球蛋白 Mu 结合蛋白 2；IGHMBP2
心脏转录因子 1；CATF1
SMUBP2
HGNC 批准的基因符号：IGHMBP2
细胞遗传学定位：11q13.3 基因组坐标（GRCh38）：11:68,903,891-68,940,601（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Fukita等人（1993）克隆了鼠Smubp2基因的人类同源物。推导的 993 个氨基酸属于推定的解旋酶超家族，与鼠蛋白具有 76.5% 的同源性。鉴定出残基 638 至 786 处 DNA 结合所必需的结构域。SMUBP2 mRNA 表达普遍存在，并且在脂多糖和白细胞介素 4（IL4；IL4;）刺激的脾细胞中表达增强。147780）。
Sebastiani et al.（1995）指出，老鼠Catf1是一种由989个氨基酸组成的蛋白质，代表了一种新型的哺乳动物转录因子。Catf1 包含 ATP 结合和解旋酶样基序以及与任何已知 DNA 结合基序没有同源性的 DNA 结合结构域。Catf1 mRNA 表达在新生大鼠中以组织特异性方式受到高度控制，其中在心脏中表达最高。在成年小鼠组织中，Sebastiani et al.（1995）检测到心脏中Catf1 mRNA水平最高，其他组织中水平较低。Sebastiani et al.（1995）注意到大鼠 Catf1 和人类及小鼠 SMUBP2 蛋白之间存在高度的氨基酸序列保守性，并认为这些是同源物。
Cottenie et al.（2014）发现IGHMBP2基因在发育中和成人大脑中表达，其中在小脑中表达最高。在其他身体组织中表达普遍存在，在成纤维细胞和淋巴母细胞系中表达中等。
▼ 基因结构
IGHMBP2基因包含15个外显子（Maystadt et al., 2004）。
▼ 测绘
Fukita et al.（1993）利用荧光原位杂交将人类IGHMBP2基因定位到染色体11q13.2-q13.4。
Sebastiani等人（1995）利用种间回交分析证明，小鼠Ighmbp2基因位于染色体19上。这是与人类基因定位的11q部分同源的区域。
▼ 基因功能
心脏转录因子-1是一种新型转录因子，由McBride等人（1993）首次通过与心房钠尿因子（ANF）近端增强子中的顺式作用心肌细胞特异性元件的相互作用而发现。108780）。
Guenther等人（2009）纯化了具有催化活性的重组IGHMBP2，发现它作为一种ATP依赖的5-prime-to-3-prime解旋酶发挥作用，在体外解开RNA和DNA双链体。IGHMBP2 主要定位于神经元和非神经元细胞的细胞质，并与核糖体相关。远端脊髓性肌萎缩症1型（DSMA1；604320）导致IGHMBP2中的氨基酸取代不影响核糖体结合，但严重损害了ATP酶和解旋酶活性。作者提出，IGHMBP2 在功能上与解旋酶结构域相关，并且其解旋酶结构域的突变会干扰 DSMA1 患者的这一功能。
De Planell-Saguer 等人（2009）报道了 IGHMBP2 的生化特征，并分离了一个修饰位点，该修饰位点挽救了 nmd 小鼠（SMARD1 的小鼠模型）的表型和运动神经元变性。作者将修饰基因座定位并定位到小鼠染色体 13，并生成了一个源自 CAST/EiJ 小鼠的 166 kb BAC 转基因，其中包含 tRNA 基因和基础转录激活剂 1（Abt1），这是一种必需的蛋白质编码基因用于核糖体生物发生。Ighmbp2 与 tRNA，特别是修饰剂中存在的 tRNA-Tyr 物理相关，而 Ighmbp2 与 Abt1 蛋白相关。转录因子IIIC-220 kD（GTF3C1; 603246），tRNA转录所需的必需因子，以及解旋酶reptin（RUVBL2; 604788）和桥（RUVBL1; 603449）在转录和核糖体生物发生中发挥作用，也是含有 Ighmbp2 的复合物的一部分。De Planell-Saguer et al.（2009）提出IGHMBP2可能是转录机制的一个组成部分，并且这些组成部分可以通过基因操纵来抑制运动神经元变性。
▼ 分子遗传学
远端脊髓性肌萎缩症 1 型
Grohmann等（2001）证明常染色体隐性遗传性远端脊髓肌萎缩1型（DSMA1；604320），也称为脊髓性肌萎缩症伴呼吸窘迫（SMARD1）和远端遗传性运动神经元病VI型（HMN6），由IGHMBP2基因突变引起。在DSMA1家族中，他们检测到3个隐性错义突变（外显子5、11和12）、2个无义突变（外显子2和5）、1个移码突变（外显子5）和1个剪接供体位点突变（内含子13）（参见，例如600502.0001-600502.0007）。作者指出，Ighmbp2 突变导致 nmd 小鼠脊髓性肌萎缩，其表型与 DSMA1 表型相似。与脊髓性肌萎缩症中突变的 SMN1 基因（600354）（见 253300）一样，IGHMBP2 与细胞质和细胞核中的 RNA 加工机制共定位。Grohmann et al.（2001）得出结论，IGHMBP2是第二个在脊髓性肌萎缩症中发现缺陷的基因，并且IGHMBP2和SMN具有对哺乳动物运动神经元维持和完整性重要的共同功能。
Grohmann等人（2003）在29名患有SMARD1的婴儿中鉴定出IGHMBP2基因中的26个新突变，其中包括14个错义、6个无义、4个移码、1个框内缺失和1个移码插入。
Pitt et al.（2003）在8名伴有膈肌无力和进行性轴突神经病的严重婴儿神经病患者中发现了IGHMBP2基因突变。作者指出，他们患者的疾病与经典 SMARD1 患者中描述的疾病略有不同，最明显的是 1 名接受检查的患者前角没有病理变化。
Maystadt等人（2004）在28名临床病程与SMARD1一致的婴儿中，有5名（18%）发现了IGHMBP2基因的9个新突变。其中 7 个突变发生在该蛋白质推定 DNA 解旋酶结构域的高度保守残基处。
Guenther et al.（2007）在 10 名 SMARD1 患者的 IGHMBP2 基因中发现了 14 个新突变。所有错义突变都改变了推定的 DNA 解旋酶结构域内或邻近的保守残基。
腓骨肌萎缩症，轴突，2S 型
11个家庭的15名儿童期发病的常染色体隐性轴索夏科-马里-图思病2S型（CMT2S；616155），Cottenie et al.（2014）鉴定了IGHMBP2基因中的双等位基因突变（参见例如600502.0010-600502.0014）。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的；通过对 85 个隐性 CMT2 家族的队列进行靶向测序，发现了其余 10 个家族的突变。大多数患者携带复合杂合突变；许多在 5-prime 区域有一个无义突变，在最后一个外显子中有一个突变。患者成纤维细胞和类淋巴母细胞显示 IGHMBP2 蛋白水平低于对照组，但高于 DSMA1 患者中观察到的水平，表明 CMT2S 中较温和的表型可能与残留蛋白水平有关。没有对单个变异进行功能研究，但 Cottenie 等人（2014）假设存在功能丧失效应。
Schottmann等人（2015）在来自3个不相关的CMT2S家族的5名患者中鉴定出了IGHMBP2基因的双等位基因突变（参见例如600502.0010-600502.0011、600502.0015）。
▼ 动物模型
SMARD1模型神经肌肉变性（nmd）具有脊髓运动神经元进行性变性和肌肉萎缩。Cox et al.（1998）将 nmd 小鼠中的突变基因鉴定为假定的转录激活子和 ATPase/DNA 解旋酶，之前称为 Smbp2 或 Catf1。在2个等位基因中发现突变，nmd（J）中存在单个氨基酸缺失，nmd（2J）中存在剪接供体突变。鉴于该基因的广泛表达，运动神经元的选择性脆弱性是惊人的，尽管退化模式可能反映了特定的阈值，因为两个等位基因都不为零。此外，Cox et al.（1998）发现，小鼠染色体13上的一个主要遗传位点以半显性方式减弱了nmd表型。nmd基因的鉴定和主要抑制基因的定位为理解该基因提供了新的机会。运动神经元变性的机制。
Maddatu et al.（2004）产生了2个孤立的转基因小鼠品系，它们在神经元中特异性表达全长Ighmbp2 cDNA。L4 腹侧神经根的组织病理学评估表明，Ighmbp2 cDNA 的转基因表达可防止原发性运动神经元变性，同时恢复 nmd 小鼠的正常轴突形态和密度。在携带 CAST/EiJ 衍生的 nmd（MnmC）修饰剂的突变小鼠中也发现了类似的神经元改善。转基因和修饰的 nmd 小鼠都出现了以前未观察到的心肌病和骨骼肌病。对终末期心力衰竭的 nmd 小鼠进行尸检，发现其患有原发性扩张型心肌病，并经心电图和超声心动图检查证实继发性呼吸衰竭。作者提出，nmd 小鼠中 IGHMBP2 水平降低可能不仅会损害运动神经元的完整性和功能，还会损害骨骼肌细胞和心肌细胞的完整性和功能。
Grohmann等人（2004）表明，野生型小鼠的脊髓运动神经元细胞核中存在低水平的Ighmbp2免疫反应性，而在细胞体、轴突和生长锥中存在高水平的Ighmbp2免疫反应性。nmd 小鼠中 Ighmbp2 蛋白水平大大降低，在首次症状出现之前就表现出严重的运动神经元变性。腰脊髓运动神经元细胞体丧失后，相应神经发生轴突变性，运动终板轴突末端丧失。肌病变化导致肌肉无力，尤其是呼吸衰竭。从胚胎 nmd 小鼠中培养的运动神经元在存活、轴突生长或生长锥大小方面没有表现出任何异常。
Maddatu et al.（2005）产生了转基因小鼠，在小鼠titin启动子的控制下，在肌细胞中特异性表达全长Ighmbp2 cDNA。这种组织特异性转基因通过预防原发性扩张型心肌病，将 nmd 小鼠的寿命延长了 8 倍，并通过心电图、超声心动图和血浆肌酸激酶-MB 测量显示功能完全纠正（参见 123310）。在肌细胞和神经元中均表达 Ighmbp2 的双转基因 nmd 小鼠显示出扩张型心肌病和运动神经元疾病的纠正，导致基本上具有野生型外观。此外，CAST/EiJ 回交群体中的数量性状位点分析确定了第 9、10 和 16 号染色体上 nmd 的 3 个主要 CAST 衍生心脏修饰因子，占遗传变异的 26% 以上。
Corti et al.（2006）从胚胎和成人脊髓中分离出神经干细胞，其特征是通过FACS分析增加了ALDH（参见例如ALDH1A1, 100640）和低侧向散射。这些细胞具有自我更新、多能性，并且能够在体外和体内产生运动神经元。与未经治疗的小鼠相比，用这些神经干细胞对新生 nmd 小鼠进行鞘内治疗可延缓疾病进展，保留运动神经元和腹根轴突，并延长寿命。分子研究表明，与未经治疗的小鼠相比，移植小鼠的兴奋性氨基酸毒性和氧化应激相关基因下调，而染色质组织、细胞骨架功能和神经发生相关基因上调。
▼ 等位基因变异体（15个选例）：
.0001 远端脊髓性肌萎缩症，常染色体隐性遗传，1
IGHMBP2、GLU514LYS
意大利南部一名常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症-1（DSMA1；Grohmann 等人（2001）在外显子 11 的核苷酸 1540 处鉴定出纯合的 G 至 A 转变，导致密码子 514（E514K）处谷氨酸至赖氨酸取代。患者在 4 周龄时出现呼吸窘迫。这种突变发生在高度保守的氨基酸中。
.0002 远端脊髓肌肉萎缩，常染色体隐性遗传，1
IGHMBP2、HIS213ARG
黎巴嫩近亲家庭的 5 名同胞患有常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症-1（DSMA1；Grohmann et al.（2001）在IGHMBP2基因的第638位核苷酸处鉴定出纯合的A到G转变，导致外显子5中的密码子213（H213R）处组氨酸到精氨酸的取代。这种突变发生在高度保守的残基。
.0003 远端脊髓肌肉萎缩，常染色体隐性遗传，1
IGHMBP2、VAL580ILE
一名土耳其近亲家庭患者患有常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症并伴有呼吸窘迫（DSMA1；604320），Grohmann et al.（2001）在IGHMBP2基因的外显子1738处鉴定出纯合的G到A转换，导致密码子580（V580I）处缬氨酸到异亮氨酸的取代。这种突变发生在高度保守的氨基酸中。
.0004 远端脊髓肌肉萎缩，常染色体隐性遗传，1
IGHMBP2、GLN41TER
在一个非近亲结婚家庭中，有 2 名患病同胞患有常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症-1（DSMA1；604320），Grohmann 等人（2001）鉴定了一个无义突变，即 IGHMBP2 基因第 121 位核苷酸处的 C 到 T 转变，导致外显子 2 中密码子 41 处谷氨酰胺到终止的取代。这种突变发生在化合物中具有移码突变的杂合性（600502.0005）。
.0005 远端脊髓肌肉萎缩，常染色体隐性遗传，1
IGHMBP2，1-BP DEL，675T
一个非近亲德国家庭患有常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症-1（DSMA1; 604320），Grohmann et al.（2001）鉴定出IGHMBP2基因第675位核苷酸处的单个T缺失，导致移码。该突变发现于具有无义突变的复合杂合性（604320.0004）。
.0006 远端脊髓肌肉萎缩，常染色体隐性遗传，1
IGHMBP2、LEU236TER
黎巴嫩一个近亲家庭患有远端脊髓性肌萎缩症-1（DSMA1; 604320），Grohmann et al.（2001）在IGHMBP2基因的第707位核苷酸处发现了T到G的颠换，导致密码子236（L236X）处出现亮氨酸到终止的取代。该患者的这种突变是纯合的。
.0007 远端脊髓肌肉萎缩，常染色体隐性遗传，1
IGHMBP2、IVS13、GT、+1
患有常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症- 1（DSMA1; Grohmann et al.（2001）在来自西西里血缘家族的（604320）中鉴定出IGHMBP2基因内含子13+1位置处的纯合G-to-T颠换。
.0008 远端脊髓肌肉萎缩，常染色体隐性遗传，1
IGHMBP2、PHE369LEU
一名来自意大利非近亲家庭的常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症-1（DSMA1；604320），Guenther et al.（2004）鉴定了IGHMBP2基因突变的复合杂合性：外显子8中的1107C-G颠换，导致phe369-to-leu（F369L）取代，以及包含外显子的18.5-kb缺失3-7（600502.0009）。这些突变分别遗传自母亲和父亲。作者指出，缺失侧翼的 2 个 Alu 重复序列有 81% 相同，这表明 Alu 介导的同源重组是潜在的遗传事件。
.0009 远端脊髓性肌萎缩症，常染色体隐性遗传，1
IGHMBP2、18.5 KB 删除、EX3-7
讨论常染色体隐性远端脊髓性肌萎缩症-1（DSMA1；DSMA1；Guenther 等人（2004 年），参见 604320），参见 600502.0008。
.0010 腓骨肌萎缩症，轴突，2S 型
IGHMBP2、CYS46TER
3 名英国患者，包括 2 名姐妹，患有儿童期发病的 2S 型腓骨肌萎缩症（CMT2S；616155），Cottenie et al.（2014）鉴定了IGHMBP2基因中的复合杂合突变：c.138T-A颠换，导致cys46-to-ter（C46X）取代，以及2-bp缺失（c.2911_2912delAG） ）在基因的最后一个外显子中，导致移码和提前终止（Arg971GlufsTer4; 600502.0011）。通过全外显子组测序发现，这对姐妹的突变与家族中的疾病是分离的。他们不存在于 1000 个基因组计划数据库中，也不存在于包含 480 个对照个体的内部外显子组数据库中。患者细胞没有显示出无义介导的 mRNA 衰减的证据，并且截短的突变蛋白显示出与对照相似的细胞定位。两名患有该疾病的塞尔维亚同胞被发现为 C46X 复合杂合子和 c.604T-G 颠换，导致 phe202 变为 val（F202V；600502.0012）在结构域 1A 的 α 螺旋部分的保守残基处进行取代，该残基不是蛋白质结构的中心。与对照组相比，患者成纤维细胞和类淋巴母细胞的蛋白质水平有所下降，但高于远端脊髓性肌萎缩症 1（DSMA1；604320）。
Schottmann et al.（2015）在一位来自英国的患有 CMT2S 的女性中鉴定出了 C46X 和 c.2911_2912delAG 突变的复合杂合性。据报道，她的妹妹也受到了类似的影响。
.0011 腓骨肌萎缩症，轴突，2S 型
IGHMBP2，2-BP DEL，2911AG
讨论儿童时期发病的腓骨肌病2S型（CMT2S）患者复合杂合状态下发现的IGHMBP2基因（c.2911_2912delAG）2bp缺失；Cottenie 等人（2014）和 Schottmann 等人（2015），参见 616155，参见 600502.0010。
.0012 夏科-马里-图斯病，轴突，2S 型
IGHMBP2、PHE202VAL
探讨儿童期夏科-马里-图思病2S型（CMT2S）患者复合杂合状态下发现的IGHMBP2基因phe202-to-val（F202V）突变；616155），Cottenie 等人（2014），参见 600502.0010。
.0013 腓骨肌萎缩症，轴突，2S 型
IGHMBP2、VAL373GLY
2 名意大利同胞患有 2S 型腓骨肌萎缩症（CMT2S；616155），Cottenie et al.（2014）鉴定了IGHMBP2基因中的复合杂合突变：c.1118T-G颠换，导致val373-to-gly（V373G）取代，以及c.1582G-A转变，导致在ala528-to-thr中（A528T; 600502.0014）替代。这两种突变都发生在保守残基处，预计会导致蛋白质不稳定和功能丧失，但尚未对这些变体进行功能研究。
.0014 腓骨肌萎缩症，轴突，2S 型
IGHMBP2、ALA528THR
讨论2S型腓骨肌萎缩症（CMT2S）患者复合杂合状态下发现的IGHMBP2基因ala528-to-thr（A528T）突变；616155），Cottenie 等人（2014），参见 600502.0013。
.0015 腓骨肌萎缩症，轴突，2S 型
IGHMBP2、IVS3DS、GT、+1
2 名同胞，父母为黎巴嫩近亲（A 家庭）所生，患有腓骨肌萎缩症 2S 型（CMT2S；616155），Schottmann et al.（2015）在IGHMPB2基因的内含子3中发现了纯合的c.449+1G-T颠换，导致剪接位点突变和提前终止。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分离，并且在 1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 dbSNP（build 138）数据库或 130 数据库中未发现。内部控制外显子组。患者细胞完全缺乏这种蛋白质，这与功能丧失一致。
