溶质载体家族 24（钠/钾/钙交换剂），成员 4；SLC24A4

钠/钾/钙交换剂 4；NCKX4

HGNC 批准的基因符号：SLC24A4

细胞遗传学定位：14q32.12 基因组坐标（GRCh38）：14:92,322,581-92,501,481（来自 NCBI）

▼ 说明

钾依赖性钠/钙交换体，例如NCKX4，被认为可转运1个细胞内钙和1个钾离子，以交换4个细胞外钠离子（Li et al., 2002）。

▼ 克隆与表达

通过搜索与NCKX3（SLC24A3）相似的序列；609839），Kraev et al.（2001）鉴定出NCKX4。Li等（2002）利用人脑cDNA文库的PCR和5-prime RACE获得了完整的NCKX4 cDNA。推导的 605 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端信号肽，后面是一个具有 2 个糖基化位点的胞外环、5 个跨膜片段、一个具有几个假定磷酸化位点的大胞内环，以及第二簇 5 个跨膜片段。NCKX4 与 NCKX3 具有约 60% 的氨基酸同一性。Li等人（2002）鉴定了一种剪接变体，其不同之处在于排除了中央细胞质环中编码19个氨基酸的57个核苷酸序列。PCR 在人类和大鼠大脑中检测到更丰富的短变体。此外，使用第二个假定的起始密码子可能会导致蛋白质缺乏 N 末端信号序列。对几种大鼠组织的 Northern 印迹分析在脑、主动脉、肺和胸腺中检测到丰富的 10 kb 转录物。

▼ 基因结构

Li等（2002）确定SLC24A4基因在174kb内包含18个外显子。替代的第一外显子被指定为 1A 和 1B。最后也是最长的外显子包含 C 末端编码区和连续的 3 素非翻译区。

▼ 测绘

Li等（2002）通过基因组序列分析，将SLC24A4基因定位到染色体14q32。

▼ 基因功能

Li等（2002）通过检测NCKX4在人胚胎肾细胞中的表达，证实NCKX4具有钾依赖性钠/钙交换体的功能。

Wang et al.（2014）通过对小鼠第5天和第11天牙齿发育的免疫组织化学分析发现，Slc24a4在下颌切牙切端和第一磨牙尖尖的成熟期成釉细胞中表达，在骨骼中表达。肌肉。Slc24a4 在分泌期成釉细胞中不表达。

▼ 分子遗传学

与头发和眼睛色素沉着的关联

Sulem 等人（2007）对 2,986 名冰岛人进行了全基因组关联扫描，寻找与头发和眼睛色素沉着、皮肤对阳光敏感以及雀斑相关的变异。来自 6 个地区的密切相关的 SNP 在冰岛人的第二个样本和荷兰人的样本中得到了复制。Sulem等人（2007）在冰岛人和荷兰人的全基因组关联扫描中发现SLC24A4（609840.0001）的一个变异与眼睛和头发的颜色有关。

釉质生成不完善，低成熟型，IIA5

Parry等人（2013）通过纯合性作图和全外显子组测序，鉴定出SLC24A4基因中的纯合突变（R339X；609840.0002）巴基斯坦近亲家庭（AI-112家族）的3名受影响表兄弟患有分离釉质发育不全症（AI2A5；615887）。通过对来自不同种族背景的 37 名 AI 患者进行 Sanger 测序，他们发现了一个纯合突变（S499C；609840.0003）在另一个巴基斯坦家庭（家庭 AI-131）的 2 个受影响的表兄弟中。这些突变在 170 个种族匹配的对照、70 个古吉拉特印度样本或千人基因组计划数据库的变异调用文件中不存在。

Wang等（2014）通过对一名5.5岁土耳其AI女孩SLC24A4基因进行全外显子测序，发现SLC24A4基因存在纯合突变（A146V；609840.0004）。她的表亲父母的突变是杂合的，该突变在 dbSNP（build 137）、1000 基因组计划或 NHLBI ESP 数据库中不存在。

SLC24A4 突变的功能研究

Jalloul 等人（2016）在人 NCKX4 cDNA 中引入了 8 个单独的突变，导致氨基酸取代，并在 HEK293 细胞中表达构建体。3个突变cDNA代表与淀粉样蛋白生成不全相关的NCKX4基因突变，3个突变cDNA代表NCKX5基因（SLC24A5；609802）与非综合征性眼皮肤白化病（OCA6；113750）涉及NCKX4中保守的残基，2个突变体cDNA代表果蝇直系同源物中与癫痫易感性相关的突变。所有突变蛋白均导致Ca（2+）转运活性降低或缺失，但NCKX4蛋白表达没有降低。免疫细胞化学和表面生物素化分析表明，除了 1 个例外，突变蛋白均在细胞表面表达。Jalloul et al.（2016）得出结论，与NCKX4和NCKX5突变相关的表型是由蛋白质转运活性缺陷引起的。

关联待确认

有关 SLC24A4 基因变异与虹膜色素环之间关联的讨论，请参阅 610744。

▼ 动物模型

Parry 等人（2013）检查了 6 个月大的 Slc24a4 敲除小鼠的牙齿与敲除动物 11 天内出生的野生型小鼠的牙齿，并发现了严重的牙釉质缺陷。牙釉质存在于牙齿从下颌骨萌出的颈部边缘附近，但牙齿的其余部分缺失。对 Slc24a4 敲除小鼠的门牙进行扫描电子显微镜检查，发现牙釉质不规则且矿化不良。

犬种中存在高频率的釉质生成不全，这可能是近亲繁殖不同性状的结果。Pedersen et al.（2017）发现SLC24A4基因外显子17中的21bp重复是萨摩耶犬AI的原因。在接受测试的健康萨摩耶犬中，有 12% 是携带者，而在研究对象中，有 7.8% 受到感染。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 皮肤/头发/眼睛色素沉着 6，金发/棕色头发

包括皮肤/头发/眼睛色素 6，蓝/绿眼睛

SLC24A4，G/T（rs12896399）

在 2,986 名冰岛人的发现样本和 2,718 名冰岛人和 1,214 名荷兰人的复制样本中，Sulem 等人（2007）发现 SLC24A4 基因中的 SNP 的 T 等位基因 rs12896399 与金发与棕色头发之间存在很强的关联（discovery OR = 2.56, p = 1.4 x 10（-48））和蓝眼与绿眼（发现 OR = 2.06, p = 4.1 x 10（-38））（210750）。对等位基因频率和单倍型多样性的分析表明，这两个突变的等位基因可能受到欧洲人群正选择的影响。

.0002 釉质发育不全，低成熟型，IIA5

SLC24A4、ARG339TER

3 例患有低矿化釉质生成不全症的个体（AI2A5；Parry et al.（2013）在来自巴基斯坦近亲家族（AI-112）的615887）中鉴定出SLC24A4基因第11号外显子中的纯合c.1015C-T转换，导致arg339到ter（R339X）的取代。该突变预计会导致无义介导的衰变（NMD）。即使没有 NMD，突变蛋白也会缺少最后 284 个残基，其中包括 1 个对蛋白离子转运功能至关重要的钠/钙交换结构域。该突变与家族中的表型分离，并且在 170 个种族匹配的对照或 1000 个基因组计划数据库中的 70 个古吉拉特印度样本中不存在。该变体在现有的 1000 个基因组计划变体调用文件中也不存在。

.0003 釉质发育不全，低成熟型，IIA5

SLC24A4、SER499CYS

2个表亲患有低成熟型釉质形成不全症（AI2A5；Parry et al.（2013）在一个巴基斯坦近亲家族的615887）中鉴定出SLC24A4基因中的1495A-T颠换，导致ser499到cys（S499C）的取代。Polyphen-2 预测该突变“可能具有破坏性”，但在 170 个种族匹配的对照样本或 1000 个基因组计划数据库中并未发现该突变。

.0004 釉质发育不全，低成熟型，IIA5

SLC24A4、ALA146VAL

对一名患有低成熟型釉质形成不全症的5.5岁土耳其女孩进行SLC24A4基因全外显子测序（AI2A5；615887），Wang et al.（2014）鉴定出一个纯合的437C-T转换（g.124552C-A），导致ala146到val（A146V）的取代。该女孩的表亲父母为杂合突变，在 dbSNP（build 137）、1000 基因组计划或 NHLBI ESP 数据库中均未发现该突变。