色素性视网膜炎 43；RP43

这种形式的色素性视网膜炎（RP43）是由染色体 5q32 上编码 cGMP 磷酸二酯酶 α 子单元的 PDE6A 基因（180071）纯合或复合杂合突变引起的。

有关色素性视网膜炎（RP）的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 268000。

▼ 说明

色素性视网膜炎-43（RP43）的特点是在生命的最初十年内出现夜盲症，并伴有周边视野进行性丧失和视力下降。检查显示 RP 的典型特征，包括视盘蜡样苍白、视网膜血管变细以及视网膜中周边骨针状色素。在一些患者中观察到黄斑水肿和/或萎缩。视网膜电图反应明显减少或消失（Huang et al., 1995 和 Corton et al., 2010 总结）。

▼ 临床特征

Huang等（1995）研究了2个不相关的常染色体隐性视网膜色素变性（RP）家系。受影响的人自幼年起就患有夜盲症。视野测试显示周边视野明显丧失。眼底检查显示 RP 典型异常，包括视盘蜡样苍白、视网膜血管变细、

Corton等（2010）描述了一个西班牙5代近亲血统分离的常染色体隐性RP，其中3名同胞及其侄子表现出共同的症状，如双侧视力障碍和自幼儿期起的夜盲症、视网膜电图（ERG）反应消失、通常与 RP 相关的眼底特征，包括视盘苍白、血管变细和视网膜内色素聚集。未受影响的家庭成员的眼科检查正常。

Dawood et al.（2021）报道了 4 名巴基斯坦同胞（家族 1）患有 RP 和 PDE6A 基因突变。这些同胞在 4 岁至 20 岁时首次接受检查，并报告患有夜盲症和视力下降。检查显示 RP 的典型特征，包括苍白蜡质视盘、视网膜血管变细以及双侧骨针色素沉着。作者指出，同胞之间的严重程度存在很大差异。

▼ 分子遗传学

因为cGMP磷酸二酯酶的β子单元（PDE6B；180072）导致部分视网膜色素变性病例（RP40；613801），并且由于 α 和 β 子单元都是完整磷酸二酯酶活性所必需的，Huang 等人（1995）在 340 名无关的 RP 患者中检查了编码 α 子单元的 PDE6A 基因（180071）。他们在2个隐性RP（RP43）家系的受影响成员中发现了3个PDE6A点突变（例如180071.0001）。每个突变都会改变所编码蛋白质的一个重要功能域，并可能破坏其催化功能。

Corton等人（2010）在西班牙5代近亲分离常染色体隐性RP谱系中，利用22个已知arRP基因的88个SNP进行单倍型分析，发现3个基因存在一致的共分离；序列分析显示受影响个体的 PDE6A 基因存在纯合性错义突变（V685M；180071.0004）在 200 个种族匹配的对照染色体中没有发现。作者指出，V685M 变体与 Sakamoto 等人（2009）所描述的涉及 nmf28/nmf28 小鼠的小鼠模型中的突变完全同源，该突变表现出异常的颗粒状眼底色素沉着，并且不久后几乎所有光感受器丧失。出生。

Dawood 等人（2021）在 4 名患有 RP 的巴基斯坦同胞（家族 1）中，其眼部疾病相关基因的已知变异呈阴性，分析了外显子组数据，并鉴定了 PDE6A 基因中 1 bp 缺失的纯合性（180071.0006）。桑格测序证实了该缺失，该缺失以杂合性存在于来自同一部落的未受影响的父母以及 4 个未受影响的同胞中。gnomAD 数据库中不存在该删除。

▼ 基因型/表型相关性

Kuehlewein 等人（2022）研究了 44 名欧洲 RP 和 PDE6A 基因突变患者的疾病进展自然过程。最常见的复发变异是R102S（180071.0007），存在于88个等位基因中的17个；剪接位点突变（180071.0008），存在于88个等位基因中的14个，其中12个来自6个受影响的同胞；和V685M（180071.0004），存在于88个等位基因中的10个中。作者观察到，R102S 变异与较轻的疾病相关，而 V685M 和剪接位点变异则导致更严重的表型。这种相关性对于中央视力来说也是如此，R102S 纯合子的患者比 V685M 或剪接位点变异纯合子的患者具有更好的中央视网膜视力。此外，与 R102S 纯合子相比，R102S 和 V685M 复合杂合子的患者中心视力较差，表明 V685M 变异对表型有负向贡献。作者得出结论，V685M 变异的纯合性与最严重的疾病相关，其次是剪接位点变异的纯合性，然后是 V685M 和 R102S 的复合杂合性，在 R102S 纯合子中观察到最温和的表型。

▼ 动物模型

Sakamoto等人（2009）通过N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变筛选，鉴定出Pde6a基因催化结构域内的错义突变。在这些菌株中，观察到显着不同的生化结果和鼠感光细胞的退化率，表明等位基因变异和以前未被识别的结构功能关系。此外，突变不仅影响Pde6a蛋白本身的功能，还影响视网膜内Pde6b的水平。数据表明，背景修饰基因引起的疾病表型的变异可能取决于存在的特定疾病等位基因。