掌跖角化病，非表皮松解性，局灶性或弥漫性；PPKNEFD

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明局灶性或弥漫性非表皮松解性掌跖角化症（PPKNEFD）是由染色体12q13上的KRT6C基因（612315）杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Wilson等（2010）描述了3个患有局灶性掌跖角化症（PPKF）的家族。第一个家庭（家庭1）涉及一对PPKF父子，均出现足底起泡；两者均未显示指甲变化。在家庭 2 中，4 代中有 6 名受影响个体表现出轻微的指甲变化，特别是仅第五个脚趾的指甲肥大，但没有其他外胚层特征。家庭 3 由 4 代 9 名受影响人组成；先证者在夏季出现水泡，颊咬合线有轻微的白细胞角化症，偶尔会出现指甲碎片出血。尽管所有受影响的个体都有相对轻微的、部位限制性的角化病以及非常轻微或没有指甲变化，但他们都经历了显着的疼痛或不适，需要二级医疗护理。Bowden（2010）指出这些患者的表型与遗传性疼痛性胼胝患者的表型非常相似（114140）。

Akasaka et al.（2011）报道了一个日本家庭，一名26岁的男性在5岁左右出现脚底弥漫性角化过度，手上也出现了小角化过度斑块，这些斑块是在5岁时出现的。据信，这与他作为钢铁工人的职业所产生的机械应力有关。他的儿子在 4 岁时出现了足部局灶性角化过度斑块并伴有水疱形成，但手部没有出现任何病变。先证者 36 岁的姐姐也患有自童年起就出现的足底表面局灶性角化过度斑块，其中一些与鸡眼形成有关，行走时疼痛。她的手没有受到影响。所有 3 名患者均患有脚底多汗症，但指甲正常。先证者和他的妹妹表示，他们的父亲的脚底也长出了许多老茧。先证者足底活检显示非表皮松解性角化过度和表皮棘层肥厚。临床诊断为非表皮松解性局灶性和弥漫性 PPK。

Kubo等人（2013）研究了一个4代日本家族分离常染色体显性局灶性足底角化病。先证者是一名 26 岁男性，10 岁时脚底皮肤就出现增厚。他患有局灶性角化过度斑块，其中一些斑块导致行走时剧烈疼痛。手掌未受影响，手脚指甲正常，口腔白角化症未见。受影响的足底皮肤的组织学检查显示严重的过度角化和角质形成细胞细胞质伊红染色的一些异质性。他 8 岁的女儿脚底有轻微的局部角化过度，5 岁时首次发现，最近变得疼痛。她的手掌和手脚的指甲没有受到影响。先证者的妹妹、母亲、姨妈、舅舅和外祖母也受到影响，但拒绝检查。

▼ 测绘

在分离常染色体显性局灶性掌跖角化症的两个4代家系中，Wilson等人（2010）分析了微卫星标记并排除了染色体17上的I型角蛋白位点；然而，染色体 12 上 II 型角蛋白基因座内的标记与连锁一致。

▼ 分子遗传学

Wilson等人（2010）在两个染色体12q13局灶性掌跖角化症4代家族以及PPKF父子中排除了KRT6A（148041）和KRT6B（148042）基因的突变，并鉴定出杂合突变所有 3 个家庭的 KRT6C 基因（612315）中：父子（家庭 1）和受影响的家庭 2 成员均存在框内 3-bp 缺失（612315.0001），而受影响的家庭 3 成员则存在框内 3-bp 缺失（612315.0001）。 27-bp缺失（612315.0002）。这两种突变在每个家族中都与疾病完全分离；然而，3-bp 缺失也存在于 335 个群体对照中的 3 个中。Wilson等（2010）提出KRT6C突变可能是足底愈伤组织形成的常见遗传诱发因素，但其程度可能相对较轻，并不总是引起临床关注。

Akasaka 等人（2011）发现，在一个日本家庭的 3 名患有局灶性或弥漫性角化病的日本家庭成员中，这些成员的 KRT6A、KRT6B、KRT16（148067）或 KRT17（148069）基因突变呈阴性。 KRT6C基因杂合错义突变（E472K；612315.0003）。

Kubo 等人（2013）对一对患有局灶性足底角化病的父女的候选基因 KRT6C 进行了测序，并鉴定出 E472K 突变的杂合性，而该突变在未患病的儿子中不存在。HaCaT 细胞的转染研究显示角蛋白丝网络以剂量依赖性方式崩溃，表明该突变对角蛋白丝网络形成具有显性负效应。