神经元表面蛋白 III; NRXN3

HGNC 批准基因符号：NRXN3
细胞遗传学定位：14q24.3-q31.1 基因组坐标（GRCh38）：14:78,170,373-79,868,291（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

神经元表面蛋白是在神经元中表达的多态性细胞表面蛋白。神经元表面蛋白III是Ushkaryov等人（1992）鉴定的3个大鼠神经元表面蛋白基因之一；另外2个是神经元表面蛋白I（600565）和神经元表面蛋白II（600566）。每个基因包含 2 个启动子，指导 α- 和 β- 神经元表面蛋白的合成。

通过筛选人脑 cDNA 中编码大于 50 kD 的蛋白质，Nagase 等人（1998）鉴定出 KIAA0743，这是一种编码大鼠神经元表面蛋白 III-α 前体的人类同源物的 cDNA。预测的 1,061 个氨基酸 KIAA0743 基因产物与大鼠神经元表面蛋白 III-α 具有 99% 的同一性。作者使用基于 ELISA 的程序量化 RT-PCR 分析的结果，发现 KIAA0743 表达水平最高的是大脑。

Missler and Sudhof（1998）在一篇综述中指出，高度保守的α-神经元表面蛋白含有一个N端信号肽，后面跟着3个整体重复，每个重复由2个相似的层粘连蛋白（LAMA1; 150320）/神经元表面蛋白/性激素结合球蛋白（SHBG; 182205），或LNS，大约190个残基的结构域。LNS 结构域通过 EGF 样序列彼此分开。在3组LNSA-EGF-LNSB结构域之后，α-神经元表面蛋白包含O-糖基化序列和单个跨膜结构域，随后是保守的、相对较短的55个氨基酸的胞质尾部。β-神经元表面蛋白与 α-神经元表面蛋白的 C 端一半相同，但缺少 6 个 N 端 LNS 结构域中的 5 个以及所有 3 个 EGF 样序列，这些序列被短的 β 取代-神经元表面蛋白特异性序列。NRXN3 分泌的剪接变体缺乏与 CASK（300172）结合的保守胞内序列。除了α-latrophilin之外，α-神经元表面蛋白的配体还包括neurexophilins（如604639），而neuroligins（如NLGN2；606479）是β-神经元表面蛋白的配体，介导细胞粘附。Neuroligins 的 C 末端还与 PSD95 的第三个 PDZ 结构域（DLG4；602887）。这些配体，如神经元表面蛋白，主要或专门在大脑中表达。

Occhi et al.（2002）利用RT-PCR检测到NRXN3-α在人脑、肺和胰腺中高表达，而在心脏、胎盘、肝脏和肾脏中表达较低。与 NXRN3-α 相比，NXRN3-β 的表达较低。作者鉴定并表征了心脏特异性 NRXN3 剪接变体。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Tabuchi和Sudhof（2002）确定NRXN3基因包含24个外显子，跨度1.6 Mb，并且具有非常大的内含子。外显子 1 超过 2 kb，编码第一个 LNS 结构域和 α-神经元表面蛋白的第一个 EGF 样重复序列。其他外显子大小平均，其余 LNS 结构域被至少 1 个内含子中断，而所有 EGF 样重复序列均编码在单个外显子中。最后一个外显子也相对较大，编码跨膜区和细胞质尾。Tabuchi and Sudhof（2002）也描述了一些神经元表面蛋白剪接位点。

Rowen等（2002）分析了神经元表面蛋白基因的结构，发现α-神经元表面蛋白富含CpG岛的启动子位于外显子1的上游，而β-神经元表面蛋白的启动子位于外显子1的上游。蛋白也富含 CpG，位于外显子 17 的下游。他们在 NRXN3 中鉴定出了 25 个外显子。使用时，额外的外显子（23）在外显子 24 之前引入终止密码子，导致跨膜和细胞质结构域没有转录，并解释了 NRXN3 的分泌形式。NRXN3-α 有 5 个替代剪接位点，但只有位点 4 和 5 用于生成 NRXN3-β 的变体。外显子 7 上游的内含子序列在 NRXN1 和 NRXN3 之间高度保守，包含神经特异性剪接调节蛋白 NOVA1（602157）的共有结合位点，NOVA1 是自身免疫性疾病副肿瘤性眼阵挛性肌阵挛性共济失调的靶抗原。Rowen等人（2002）得出结论，总共有2,208种可能的α-神经元表面蛋白转录本和42种可能的β-神经元表面蛋白转录本。作者还发现了一个神经元限制性沉默因子（NRSF；600571）-NRXN3-α启动子上游的结合位点，在其他5个NRXN启动子中不存在。

▼ 测绘

Rowen等（2002）通过基因组序列分析，将NRXN3基因定位到染色体14q24.3-q31.1。

▼ 基因功能

在死后的人脑中，Hishimoto等人（2007）发现额叶皮质中α-NRXN3 mRNA的表达量比β-NRXN3高5倍。两种亚型在海马、黑质、中脑、尾状核和壳核中都有不同水平的表达。在小脑中，β-NRXN3 的表达量比 α-NRXN3 的表达量高 5 倍以上。对不同剪接变体的分析表明，可溶性 NRXN3 亚型包含外显子 23，而跨膜亚型则省略外显子 23。

▼ 分子遗传学

关联待确认

Vaags et al.（2012）报道了4个家庭，其中一名或多名成员患有自闭症谱系障碍（ASD；209850）与影响NRXN3基因的染色体14q杂合缺失有关。删除的内容各不相同，范围为 63 至 336 kb。1 个缺失仅影响 NRXN3 α 同工型，而 3 个缺失同时影响 α 和 β 同工型。从 1,158 名加拿大自闭症谱系障碍患者中确定了两个家族，对这些患者进行了基因组拷贝数变异筛查。第三个家庭是筛查的 1,368 个 ASD 病例中的 1 个，第四个家庭是筛查的 1,796 个 ASD 病例中的 1 个。表型多种多样，从高功能阿斯伯格综合症到伴有一些普遍发育和行为问题的完全自闭症。在 1 个家庭中，删除是从头开始的。在其他家庭中，缺失是从父母那里继承的。1 位父母有更广泛的自闭症表型，1 位自我报告有轻度自闭症样特征，1 位是正常的。在 1 个家庭中，3 个患有自闭症的三胞胎中，有 2 个携带该缺失；第三个未受影响的孩子没有携带缺失。在 15,122 个对照中的 4 个中发现了仅影响 α 同工型的小缺失。该报告表明，影响 NRXN3 基因的缺失可能会导致自闭症谱系障碍的发生，但家族内的隔离模式表明该位点存在外显率和表达性问题。

有关 NRXN3 基因遗传变异与酒精依赖之间可能关联的讨论，请参阅 103780。

▼ 动物模型

Missler等人（2003）使用缺乏3个神经元表面蛋白基因中的1个或多个的三重α-神经元表面蛋白敲除小鼠表明，α-神经元表面蛋白是正常神经递质释放所必需的，并且α-神经元表面蛋白的缺失-神经元表面蛋白损害突触钙通道的功能。结果表明突触细胞粘附和突触前电压门控钙信号传导之间存在联系，并表明α-神经元表面蛋白通过将钙通道与突触前机制功能性耦合来组织突触前末梢。

Keum et al.（2018）发现，由于Nxrn3中的纯合SNP导致有害的arg498-to-trp（R498W）取代，129S1小鼠菌株与其他菌株相比表现出明显更高的观察恐惧。作者表明，表达 Sst（182450）的神经元控制前扣带皮层（ACC）中观察到的恐惧反应，并且 Nrxn3 对于表达 Sst 的神经元的抑制性突触传递至关重要。细胞特异性缺失分析表明，Nrxn3 的缺失或 R498W 纯合性的缺失会减少表达 Sst 的神经元的抑制性突触传递，从而导致观察性恐惧增加。