GALLOWAY-MOWAT 综合征 2，X染色体连锁; GAMOS2

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明 X 染色体连锁 Galloway-Mowat 综合征-2（GAMOS2）是由染色体 Xq28 上 LAGE3 基因（300060）的半合子突变引起的。

▼ 说明

Galloway-Mowat 综合征是一种肾神经系统疾病，其特征是与小头畸形、脑回异常和精神运动发育迟缓相关的早发性肾病综合征。大多数患者具有畸形的面部特征，通常包括距离过远、耳朵异常和小颌畸形。其他特征，例如蜘蛛指和视力障碍，则变化更大。大多数患者在生命的最初几年死亡（Braun 等人的总结，2017）。

GAMOS的一般表型描述和遗传异质性的讨论，参见GAMOS1（251300）。

▼ 临床特征

Braun et al.（2017）报道了来自3个无关家庭的4名男性患者患有GAMOS4。这些家庭分别是欧洲人（B65）、日本人（B60）和台湾人后裔（16M0417）。Shiihara等人（2003）此前曾报道过两个日本兄弟（B60和他的同胞）。患者在 3 个月至 2 岁时出现肾病综合征并伴有蛋白尿。一名患有终末期肾病，导致 8 个月时死亡，而 2 名同胞的病程更长，分别在 8 岁时和 25 岁时死亡。第四名患者虽然患有终末期肾病，但在 5 个月大时仍存活。肾活检显示局灶节段性肾小球硬化（FSGS）或微小病变。神经系统特征包括原发性小头畸形、智力障碍发育迟缓、言语迟缓、癫痫发作、肌张力减退、辨距困难、眼球震颤和痉挛。脑成像显示多种异常，如多小脑回、髓鞘形成不良、脑萎缩和小脑发育不全。大多数患者有畸形的面部特征，包括额头狭窄、内斜视、小颌畸形和高腭弓。其他可变特征包括身材矮小、蜘蛛指畸形、脊柱侧弯、宫内生长迟缓和喂养困难。

▼ 遗传

Braun et al.（2017）报道的GAMOS2在家系中的传递模式与X染色体连锁隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Braun等人（2017）在来自3个无关家族的4名GAMOS2男性患者中发现了LAGE3基因的半合子突变（300060.0001-300060.0003）。这些突变遗传自未受影响的母亲。来自其中 2 位母亲的细胞表现出偏向的 X 失活。LAGE3 突变并没有消除 KEOPS 复合蛋白之间的分子间相互作用；然而，尚未对 LAGE3 变体进行其他功能研究。这些突变是在鉴定出 OSGEP 基因（610107）的突变后，通过全外显子组测序和 KEOPS 复合体基因成员的高通量外显子测序发现的。其他 KEOPS 复合体基因的细胞敲除研究表明，人类突变会损害 KEOPS 复合体的规范和非规范功能，导致多种潜在的致病机制，包括转录减弱、DNA 损伤反应（DDR）信号激活、细胞凋亡增加和缺陷肌动蛋白调节，这将对神经元和足细胞产生重大影响。GAMOS2 家族是 91 个 GAMOS 家族队列的一部分，这些家族接受了基因研究：KEOPS 复合体的其他 3 个基因（OSGEP；TPRKB，608680；以及TP53RK，608679）也被鉴定出来；在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变。

▼ 动物模型

Braun et al.（2017）发现，CRISPR/Cas9介导的小鼠胚胎中Lage3基因的敲除导致小头畸形表型，与野生型胚胎相比，大脑皮层长度、皮层-中脑中线长度和皮层宽度显着缩短。突变小鼠没有肾脏表型，这可能是早期致死性掩盖了老年动物中可能发生的肾脏受累的结果。