多发性关节脱位、身材矮小、颅面畸形（伴或不伴先天性心脏缺陷）; JDSCD
拉森综合征，常染色体隐性遗传，前
有证据表明多发性关节脱位、身材矮小、伴有或不伴有先天性心脏缺陷的颅面畸形（JDSCD）是由 B3GAT3 基因（606374）纯合或复合杂合突变引起的染色体 11q12。
▼ 临床特征
Steel 和 Kohl（1972）描述了 3 名同胞患有肩部、肘部、髋部和膝盖脱位以及马蹄内翻足。所有 3 名同胞的手均出现掌骨缩短和拇指簇铲状畸形，即所谓的“δ 指骨”；其中 2 名同胞的腕骨还存在多个骨化中心，导致手腕半脱位在其中 1 个中。这些患者还表现出颈椎和胸椎的异常分割，胸椎椎弓根间距离缩短。Steel 和 Kohl（1972）指出，尽管 3 名同胞中有 2 人存在脑积水停滞，但 3 名受影响同胞的面部特征与拉森综合征（150250）中所见的典型面部特征“惊人相似”。没有智力障碍，染色体研究正常。
Strisciuglio等人（1983）报道了一对未受影响的近亲父母所生的兄妹，他们具有拉森综合征的典型特征，包括面部畸形，但也有严重的心脏表现。面部特征包括突出的前额、凹陷的鼻梁、宽距的眼睛、眼球突出和蓝色巩膜。妹妹的肘部、臀部和膝盖脱臼，有多余的腕骨、宽大的铲形拇指和右马蹄足。19 个月大时，她进行胸部 X 光检查，发现心脏呈球形，临床诊断为肺动脉狭窄。侵入性心脏研究被拒绝，患者 4 个月后因心力衰竭死亡。她已故的哥哥患有多余的腕骨、双侧膝关节脱位和右马蹄足。2岁时，他被诊断出患有紫绀型先天性心脏病。三个月后，他因情况危急入院，并被诊断为心内膜弹力纤维增生症继发的二尖瓣关闭不全；由于没有进行进一步的研究，他在 2.5 岁时死于心力衰竭。两名同胞的其他特征包括鸡胸、腰椎侧凸和左侧腹股沟疝。Strisciuglio et al.（1983）认为，这些同胞的表型代表了隐性形式的拉森综合征，由于经常出现伴随的心脏异常，该表型比显性形式更严重。
Knoblauch 等人（1999）报道了 2 名姐妹，她们的父母均未受影响，她们的第一代表亲是埃及人，她们患有面部畸形、双侧髋关节脱位和马蹄内翻足。他们的面部特征包括前额突出、鼻梁凹陷、眼睛间距宽且突出，兄弟姐妹都表现出假性杵状指和深深的手掌皱纹。姐姐患有严重的脊柱后侧凸和除肘部以外的所有关节的严重过度伸展，由于桡尺骨联结，她的肘部旋前/旋后受损。她的妹妹有轻度脊柱侧凸和轻度过度伸展，但肘部旋前/旋后没有受损。与之前描述的假定隐性遗传的患者不同，这对姐妹没有身材矮小。
Caksen 和 Kurtoglu（2001）在土耳其近亲父母的新生儿中发现严重的先天性脑积水，伴有肘部、臀部和膝盖的多处脱位，以及面部扁平和鼻梁凹陷。该女婴出生时也出现呼吸困难，并在新生儿期出现发烧和癫痫发作，4个月大时死于脑膜炎和败血症。
Baasanjav et al.（2011）研究了阿拉伯联合酋长国的一个近亲家庭，其中 7 名同胞中有 5 名患有多发性关节脱位和各种组合的先天性心脏缺陷，包括二叶式主动脉瓣伴主动脉根部扩张、二尖瓣脱垂、专利卵圆孔和室间隔缺损。所有受影响的儿童身材矮小，并表现出不同的颅面畸形特征：短头畸形、粗眉毛、大眼睛、下斜睑裂、鼻梁凹陷、嘴巴狭窄、小下颌或下颌后缩。一些患者的耳朵小且位置低，对耳屏突出，耳垂轻微隆起。颈部短，后发际线低；1 名同胞出现蹼。胸部有轻微不对称。所有受影响的个体均患有先天性肘关节脱位和挛缩以及马蹄内翻足和/或跖骨内翻，1 名同胞还患有肩关节和近端桡尺关节脱位。手腕和指间关节关节松弛，指尖和拇趾两侧变宽。X光片显示肩部、肘部和近端桡尺关节脱位，第一掌骨轻度缩短，骨龄延迟和分离，髋关节轻度发育不良以及足部畸形。脊柱出现骨质减少的迹象；几根椎骨已经被压扁了。孩子们的智力和运动发育均正常。Baasanjav et al.（2011）指出这种表型与伴有多发性关节脱位的脊椎骨骺发育不良（143095）之间的相似性。然而，Baasanjav 等人（2011）研究的同胞在 X 光片上并未显示出脊椎切迹，并且 3 名年龄最大的受影响同胞在 17、14 和 13 岁时没有出现脊柱后侧凸或躯干缩短。
Von Oettingen 等人（2014）报道了一名 5 岁的阿联酋男孩，其父母是近亲，通过母亲为堂兄弟姐妹，通过父亲作为第二代堂兄弟姐妹，其特征与 Baasanjav 等人报道的阿联酋家庭相似。 al.（2011），包括关节松弛和多发性脱位、身材矮小、面部畸形和心脏表现。该患者存在的其他特征包括轻度发育迟缓；脑部 MRI 显示全身皮质萎缩；远斜视、内斜视和右侧弱视；牙齿看起来很小，有多个空洞；不对称鸡胸，胸骨向右突出；手掌和脚底皮肤出现过多皱纹；双侧腹股沟疝气；以及寰枢椎和枕骨不稳定。
Budde 等人（2015）研究了 8 名受影响的儿童，他们来自尼亚斯岛一个大的印尼近亲亲属的 2 个兄弟姐妹。共同特征包括身材矮小、面中部发育不全、手臂根状缩短、关节脱位以及手指和脚趾末端宽大。大多数患者表现出足部畸形，伴有短足畸形和短足畸形，较少见的特征包括鼻梁凹陷、小嘴、短蹼颈和肘部挛缩。来自第一个兄弟姐妹的所有 4 名受影响儿童均患有某种程度的脊柱后侧凸，并在 4 岁之前出现。第二同胞的 4 例患者受累程度较轻，生长迟缓较轻，手足受累较不明显，无脊柱后凸。Budde等人（2015）指出，与Baasanjav等人（2011）报道的阿联酋患者相比，他们的患者没有大而突出的眼睛、低位或畸形的耳朵、或关节松弛，并且没有证据表明第一位同胞中接受心脏评估的 3 名患者存在结构性心脏缺陷或传导障碍。
Jones等人（2015）报告了一名近亲父母所生的1岁墨西哥男孩，出生时股骨骨折，出生后第一年共发生约25处骨折，涉及所有4个肢体和椎骨，部分骨折这是在常规血压监测过程中发生的。他还有 11 根肋骨和一个小胸部，这导致了限制性肺部疾病，需要大量的呼吸支持，包括插管期间。与之前报道的患者的共同特征包括面部畸形、前额和眼睛突出、距离过远、蓝色巩膜、扁平鼻梁、小嘴、短颈、双侧桡尺骨性骨联、严重骨质减少、房间隔缺损、膈肌缺损等。疝气、凉鞋间隙和双侧马蹄内翻足。墨西哥男孩的其他特征包括双侧青光眼、眼距过远、鼻孔上翘、鼻孔前倾、胸部小、蜘蛛指、手指重叠且尺骨偏斜、淋巴水肿、张力减退和听力丧失。该患者没有出现关节脱位。
Yap et al.（2016）报道了2名同胞，临床诊断为假性萎缩性发育不良（PDD；参见 264180），其健康的、无血缘关系的白人父母也有 2 个健康的儿子。第一个同胞是一名男性胎儿（患者1A），在妊娠16周时死于子宫内。尸检显示颈部明显水肿、硬腭裂、鼻孔发育不良，所有长骨均明显缩短和弯曲，尤其是桡骨、尺骨和股骨。骶骨较小，耻骨未骨化。颈椎节段存在颈椎病和骨化减少。肋骨较短，但形态正常。腹部膨胀，存在明显的肠道和泌尿生殖异常，包括肛门直肠发育不全、外生殖器缺失、小肠和大肠旋转不良、盲端大肠附着在增大的膀胱穹顶上且没有出口、左肾缺失以及右肾肾单位明显减少，输尿管弯曲。第二位同胞为女性（患者1B），因羊水过多，妊娠37周出生。她患有全身性小肢畸形和颅面畸形，包括中面部发育不全、眼睛突出、巩膜呈蓝色、鼻子小、前倾、耳垂大、肉质大、嘴巴张开受限、腭裂和小颌畸形。头、颈、胸壁皮下水肿明显，颈短。手腕保持固定屈曲和尺偏，肘部、肩部、膝盖和臀部出现挛缩。存在与手指过度伸展和半脱位相关的严重马蹄内翻足和弯曲指畸形。眼科检查发现双侧前极白内障。骨骼检查显示轻度颈椎和胸腰椎后凸，髂骨宽而外展，长骨短，远端干骺端增宽，近端桡骨头脱位，双侧髋关节脱位，双侧马蹄内翻足。桡腕关节尺骨明显偏斜，指骨宽而短，近端指间关节半脱位。没有出现心脏或泌尿生殖系统异常。作者指出，产前超声检查中发现的长骨明显弯曲现象在足月时几乎完全消失。患者出现呼吸窘迫和严重肺动脉高压，需要重症监护和机械通气；6个月大时停止护理。
▼ 遗传
近亲结婚和多个患有拉森综合征样表型的同胞提示常染色体隐性遗传（Steel and Kohl, 1972；Strisciuglio 等，1983）。
Knoblauch 等人（1999）提出了常染色体隐性遗传 Larsen 综合征在 2 个父母为表兄弟姐妹的姐妹中的推测发病率。
▼ 测绘
Baasanjav等（2011）在一个分离常染色体隐性多关节脱位、身材矮小、颅面畸形和先天性心脏缺陷的近亲家系中进行了全基因组连锁分析，并在染色体11q12处获得了3.76的多点lod评分。精细映射将区域缩小到 8 cM 间隔，最终多点 lod 为 3.89。
Budde等人（2015）在一个患有骨发育不良、关节脱位和身材不成比例的矮小的印尼大型近亲亲属中进行了全基因组连锁扫描，并在染色体11q上获得了最大lod评分为3.9。精细定位将候选区间缩小到标记 D11S4076 和 D11S4178 之间的 4.7 cM 区域。
▼ 分子遗传学
在一个具有多关节脱位、身材矮小、颅面畸形和先天性心脏缺陷的阿联酋近亲家庭中，定位到染色体11q12，Baasanjav等人（2011）对30个功能候选基因进行了测序，并鉴定了B3GAT3基因（R277Q）错义突变的纯合性; 606374.0001）因家庭疾病而分离。
von Oettingen 等人（2014）在一名由多次近亲结婚的父母所生的 5 岁阿联酋男孩中发现了相同 R277Q 突变的纯合性，该男孩患有关节松弛和多处脱位、身材矮小、面部畸形和心脏异常。在一个具有相似表型的阿联酋家族中发现了 B3GAT3 基因（Baasanjav et al., 2011）。Von Oettingen et al.（2014）指出，他们的患者表现出额外的特征，扩大了与 B3GAT3 突变相关的表型，包括发育迟缓、屈光不正、牙齿缺陷、寰枢椎和枕骨不稳定、鸡胸和皮肤异常。由于父母高度血缘关系增加了常染色体隐性遗传病的风险，作者进行了全外显子组测序，但没有检测到任何其他致病变异。
在印度尼西亚的一个大型近亲亲属中，来自2个同胞的8名受影响个体患有骨发育不良、关节脱位和不成比例的身材矮小，对应到11q，Budde等人（2015）分析了候选基因TBX10（604648），但没有发现任何突变。受影响个体的全外显子组测序揭示了 B3GAT3 基因错义突变的纯合性（P140L；606374.0002），该基因与家族中的疾病完全分离，并且在 350 个种族匹配的对照染色体中未发现。功能分析表明，与对照组相比，患者淋巴母细胞中的葡萄糖醛酸转移酶活性显着降低，糖胺聚糖侧链减少。Budde et al.（2015）指出，来自一个同胞的患者比来自另一个同胞的患者受到的影响更严重，因此认为同胞之间的差异可能是由于影响表型表达的修饰基因所致。
一名 1 岁墨西哥男孩，患有严重表型，包括多发性骨折、严重骨质减少、关节挛缩和心血管异常，WNT1（164820）、B4GALT7（604327）、B3GALT6（615291）和 B3GALT6（615291）突变均为阴性。 IFITM5（614757）基因，Jones et al.（2015）对候选基因B3GAT3进行测序，并鉴定出纯合性错义突变（G223S；606374.0003）。由于该患者的表型比其他 B3GAT3 突变患者的表型更为严重，因此作者进行了外显子组测序，但没有发现任何其他致病突变。
在 Yap 等人（2016）最初报道的一个澳大利亚家庭（家庭 1）中，有 2 名同胞全部长骨缩短，多处关节脱位和挛缩，颅面畸形，Byrne 等人（2020）进行了整体治疗。 -外显子组测序并鉴定了与疾病完全分离的 B3GAT3 基因（R169W, 606374.0004 和 R225X, 606374.0005）突变的复合杂合性。该同胞临床诊断为假性骨性发育不良（PDD）；Byrne et al.（2020）注意到PDD和JDSCD之间广泛的表型相似性，并认为PDD可能不是一种单独的遗传性疾病，而是由蛋白聚糖生物合成缺陷引起的骨骼发育不良的最严重的表型表现。
