血色病，2A 型; HFE2A
2 型血色病； HFE2，包括
青少年血色病； JH，包括
青少年2A型血色病（HFE2A）是由编码血幼素（HJV）的基因纯合或复合杂合突变引起的；608374）在染色体 1q21 上。
有关遗传性血色病遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 235200。
▼ 说明
青少年型或 2 型血色素沉着症是一种常染色体隐性先天性铁代谢缺陷，会导致 30 岁之前严重的铁负荷和器官衰竭。铁超负荷的常见并发症包括肝硬化、心脏病、内分泌衰竭、糖尿病、关节病和皮肤色素沉着，与成人发病的遗传性血色素沉着症相似，但性腺功能减退症和心肌病是最常见的症状。如果不进行治疗，心力衰竭和/或严重心律失常通常是死亡原因。早期发现该疾病非常重要，因为通过静脉切开术耗尽铁可以预防器官损伤和所有疾病表现（Roetto 等人总结，1999）。
2 型血色素沉着病的遗传异质性
2B型血色素沉着病（HFE2B；613313）是由hepcidin基因（HAMP；613313）突变引起的 606464）位于染色体 19q13 上。
▼ 临床特征
Cazzola等（1983）强调了青少年血色素沉着症的特点：第一个十年以腹痛起病，第二个十年出现低促性腺激素性性腺功能减退，第三个十年出现心律失常和顽固性心力衰竭。男性和女性受到的影响大致相同。
Cazzola 等人（1983）描述了意大利兄妹和德国同卵双胞胎的这种疾病。他们指出 Perkins 等人（1965）、Felts 等人（1967）、Charlton 等人（1967）和 Lamon 等人（1979）的病例作为同一疾病的例子。
尽管JH的器官损伤更严重，但根据肝活检或尸检结果推断，实质铁分布与HFE相似（Molitch and Kirkham，1983；哈迪等人，1988）。JH 铁代谢功能研究的报道有限。Camaschella 等人（1997）引用了 1 个已发表的案例，其中铁吸收率为 100%，尽管铁负荷很重，但 HFE 从未达到这个值。
Camaschella et al.（1997）向5个不相关的家庭描述了7名具有JH典型特征的意大利患者b伸蛋白g。5个家庭中，有4个家庭的父母是近亲结婚。对所有病例的HFE基因（613609）突变和1例该基因的核苷酸序列分析排除了HFE基因与JH的关系。此外，与 HFE 密切相关的 6p 标记的分离分析表明，JH 与 6p 无关，因此在遗传上与 HFE 不同。
Cazzola等人（1998）报道了2个意大利青少年血色病家族的分子研究，其中1个是Cazzola等人（1983）报道的。两个家庭都有受影响的兄弟姐妹。在 4 名受影响个体中，有 3 名在 14 至 21 岁时出现低促性腺激素性性腺功能减退症。1个家庭受影响的男性在20岁时出现心力衰竭，并于21岁时因充血性心肌病死亡。所有家庭成员的HFE基因C282Y（613609.0001）和H63D（613609.0002）突变均为阴性。其中三名患者接受了定期静脉切开术。根据出血动员的铁量，Cazzola等人（1998）估计这些患者在17至21岁时诊断时体内铁储存量为220至329毫克/公斤体重。根据维持正常铁平衡的放血要求，铁累积率估计为 3.2 至 3.9 mg/d。这明显高于在 5 名 C282Y 突变纯合成年男性中发现的 0.8 至 1.6 毫克/天的比率。铁过度采购的显着差异表明完全不同的发病机制。
Kelly等人（1998）报道了来自3个家系的4名患者（男女各2名）患有青少年血色素沉着症，平均发病年龄为22岁。所有患者均患有内分泌缺陷，并伴有继发于垂体疾病的青春期后性腺功能衰竭；2 人患有近乎致命的心肌病并伴有心力衰竭。一名 24 岁男性因心肌病而被列入心脏移植名单，他对去铁胺静脉铁螯合联合静脉切开术有反应，不需要移植。一名 27 岁女性在确诊前需要进行原位心脏移植。这2例无亲属关系的心肌病患者为HFE基因C282Y突变杂合子，不存在H63D突变。
De Gobbi 等人（2002）分析了来自 20 个不同种族的家庭的 29 名 JH 患者的表型，与染色体 1q 相关。他们还将其中 26 名患者的临床表达与 93 名 C282Y 突变纯合男性（613609.0001）以及 11 名由转铁蛋白受体 2 基因突变引起的 3 型血色病患者（604250）的临床表达进行了比较。 （TFR2；604720）。与 C282Y 纯合子和 3 型血色素沉着病患者相比，JH 患者就诊时统计学上更年轻，铁负荷更严重。他们更容易受到心脏病、性腺功能减退和葡萄糖耐量降低的影响。相比之下，三组之间的肝硬化没有统计学差异。数据表明，JH 中铁的快速积累会优先导致组织损伤。结果阐明了该疾病的自然史，并且与以下假设相一致：1q 上 HFE2 基因座的相关基因比其他血色素沉着症相关基因对铁吸收的影响更大。
Murugan 等人（2008）报道了一名 23 岁的西印度群岛后裔非裔美国人，他在 4 岁时首次被诊断出铁超载。当时，他的肝脏出现了铁沉积，并开始接受放血治疗。他在青少年时期发育正常，但在 23 岁时出现脾肿大并伴有肝硬化和门静脉高压。然而，他没有患有心肌病或低促性腺激素性性腺功能减退症。他的祖父母来自多巴哥和格林纳达，外祖父母来自特立尼达和格林纳达。没有近亲结婚、铁超载、高加索人或白人混血的家族史。他的父母和妹妹有正常的铁表型。
▼ 测绘
Roetto等人（1999）进行了全基因组搜索，以绘制9个家族的HFE2基因座图谱，其中6个家族是近亲家族，3个家族有多个受影响者。他们将该基因定位在 1q 上，与标记 D1S498 的重组分数为 0.0 时，最大 lod 得分为 5.75；与标记 D1S2344 的重组分数为 0.0 时，最大 lod 分数为 5.16。近亲家族中的纯合性作图将候选区域的界限定义为 1q21 上 D1S442 和 D1S2347 之间大约 4 cM 的间隔。HFE2 基因座与任何已知参与铁代谢的基因的染色体定位都不对应。
Rivard等人（2003）对来自Saguenay-Lac-Saint-Jean地区的17名法裔加拿大JH患者进行了连锁分析，证实了其与染色体1q上的HFE2A基因座的连锁。他们使用标记 D1S2344 和 D1S1156 在 theta = 0.0 处获得了 4.07 的最大对数。Rivard et al.（2003）鉴定了一个共同的祖先单倍型，表明存在创始人突变。
▼ 分子遗传学
Papanikolaou等人（2004）报道了与幼年血色素沉着症相关的1q基因座的定位克隆，并鉴定了对铁代谢至关重要的基因（HJV），他们将其产物称为血幼素。对希腊、加拿大、法国家系的分析表明，HJV基因有1个突变，gly320变为val（G320V；608374.0001），存在于所有 3 个群体中，占已发现突变的三分之二。
Lanzara等人（2004）研究了来自29个家族的34名与铁调素无关的JH患者，并鉴定了HJV基因的17种不同突变。Rivard等（2003）之前研究过的来自魁北克省Saguenay-Lac-Saint-Jean隔离地区12个家庭的17名患者均为G320V突变纯合子（608374.0001）。相比之下，研究中13个意大利家庭的JH患者中存在多种HJV突变；唯一的意大利 G320V 纯合子很可能有希腊血统，因为他生活在意大利南部一个偏僻的地区，那里仍然讲着类似希腊语的方言。
Gehrke et al.（2005）分析了来自德国、斯洛伐克和克罗地亚的6个无关中欧家庭的7名JH患者的HAMP（606464）和HJV基因。HAMP 基因未发现突变。7 名患者中的 6 名（86%）携带至少 1 个 G320V 突变拷贝，其中 4 名患者为该突变纯合子。Gehrke et al.（2005）得出结论，JH 的遗传背景可能比最初认为的更加同质。Gehrke et al.（2005）在一名克罗地亚患者中发现了最严重的表型，即肝硬化、严重扩张型心肌病和性腺功能减退症，其 HFE 基因（613609.0001）也发现了杂合 C282Y 突变，并提示 HFE 突变可能会影响HJV 相关 JH 的表型表达。
Murugan等人（2008）在一名患有血色素沉着病的西印度群岛后裔23岁非洲裔美国人身上发现了HJV基因的纯合突变（R54X；608374.0009）。Murugan et al.（2008）评论说，这种疾病在非裔美国人中并不常见。
Brakensiek等（2009）对一名21岁男性患者，最初表现为心室颤动，因全心功能不全而发展为心源性休克，心肌活检发现铁储存过多且肥厚，Brakensiek等（2009）证实了诊断：血色素沉着症与血清铁参数并鉴定出 HJV 基因中 G320V 突变的纯合性。该患者死于低心输出量和多器官功能衰竭，也是HFE基因H63D（613609.0002）和S65C（613609.0003）突变的复合杂合子，但HAMP基因没有任何突变。Brakensiek et al.（2009）认为该患者临床病程的严重程度可能与复杂的基因型有关。
