智力发育障碍，常染色体隐性遗传 65; MRT65

智力低下，常染色体隐性遗传 65

本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体隐性遗传性智力发育障碍-65（MRT65）是由染色体1q32上的KDM5B基因（605393）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征

Faundes等人（2018）报道了3名无血缘关系的男孩，年龄分别为10岁、11岁和18，患有中度至重度发育迟缓和智力发育受损。其中两人有新生儿喂养困难，而且全部都有轻微的整体生长不良。患者在2至4岁时实现行走和说话；至少有 1 名患者在 11 岁时出现学习困难，在主流学校就读。两名患者被发现具有不同的畸形面部特征，包括方脸、下斜睑裂、下垂、突出的鼻梁、高鼻梁和球状鼻尖、光滑的人中、鼻小柱低垂、嘴唇薄、耳朵畸形，还有近视、散光和斜视。一名患者患有房间隔缺损、隐睾和尿道下裂，另一名患者患有长头畸形和多生乳头，第三名患者患有腹股沟疝。其中两人的第四根和第五根手指呈弯曲状。1 名患者的脑部影像显示胼胝体较薄。没有人出现癫痫发作。

Martin等人（2018）报告了一名7岁男孩（Decipher ID 259532）患有发育迟缓和特定学习障碍、注意力缺陷障碍、睡眠障碍和全身关节松弛。他出生时患有巨头畸形，但脑部成像正常。

▼ 遗传

Faundes et al.（2018）报道的MRT65在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Faundes等人（2018）在3名无关的MRT65患者中鉴定出KDM5B基因纯合或复合杂合突变（605393.0001-605393.0004）。第一位患者是从解密发育障碍（DDD）研究的 4,293 名三人组中确定的，他们接受了外显子组测序。另外 2 名患者是从 DDD 研究中另外 5,332 名接受外显子组测序的个体中确定的。仅在 1 个家族中证明了患有该疾病的变异体的分离。通过基于通路的方法选择 KDM5B 基因进行研究，重点关注参与组蛋白赖氨酸甲基化/去甲基化的候选基因。这些变体根据几个大型数据库进行了筛选，包括 ExAC、1000 基因组计划和外显子组测序计划。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但所有突变都是无意义的或移码的，并且预计会导致功能丧失。

Martin 等人（2018）报道了一名患有 MRT65 的患者（Decipher ID 259532），他是 KDM5B 突变的复合杂合子，KDM5B 是一个包含外显子 5 至 14 的大基因内缺失和剪接位点突变。

杂合突变

Martin等人（2018）报道了DDD研究中的9名患者（6名男性和3名女性）KDM5B基因出现新生杂合突变。6 个是功能丧失，3 个是错义突变。患者年龄从1.5岁到9岁不等。所有人都有中度发育迟缓。所有患者均无一致的畸形特征，生长正常。其中5名患者进行了MRI检查，其中3名报告正常，1名报告异常，1名显示小脑蚓部发育不全和髓鞘形成延迟。Martin等人（2018）还报道了KDM5B基因中22个杂合的功能丧失突变，这些突变是从父母遗传的。作者指出，KDM5B 是一种隐性发育障碍基因，其中杂合的功能丧失变异不完全渗透。

▼ 动物模型

Albert et al.（2013）发现小鼠中Jarid1b（Kdm5b）的纯合缺失导致新生儿因呼吸衰竭而死亡。Jarid1b缺失的胚胎存在神经缺陷，包括颅神经紊乱、眼睛发育缺陷以及外脑畸形和骨骼异常的发生率增加。组蛋白修饰的全基因组分析显示，Jarid1b 敲除胚胎在发育过程中 H3K4me3 水平升高，导致某些基因表达异常。

Martin et al.（2018）为KDM5B创建了一个功能缺失的小鼠模型。杂合子正常且可育。纯合 KDM5B 缺失小鼠可存活（预期的 44%）。与野生型同窝小鼠相比，存在完全渗透性椎骨模式缺陷和许多行为异常，包括焦虑增加、社交能力降低和长期记忆减少。