泛酸激酶2; PANK2

HGNC 批准的基因符号：PANK2

细胞遗传学定位：20p13 基因组坐标（GRCh38）：20:3,888,781-3,929,887（来自 NCBI）

▼ 说明

泛酸激酶（EC 2.7.2.33）是辅酶A生物合成中必需的调节酶，催化泛酸（维生素B5）、N-泛酰半胱氨酸和泛茶氨酸的胞质磷酸化。CoA 是主要的酰基载体，在中间代谢和脂肪酸代谢中发挥核心作用。在酵母和果蝇中，每种都只有 1 个泛酸激酶基因，无效突变体是不能存活的（Zhou 等人总结，2001）。

▼ 克隆与表达

Taylor等人（1996）通过对阿米什扩展谱系的连锁分析，定义了20p13上的一个区间，其中包含Hallervorden-Spatz病的基因突变体，现在称为伴脑铁积累的神经变性1（NBIA1；NBIA1；234200）。Zhou等人（2001）通过对受影响家族的多态性微卫星标记进行基因分型，缩小了该疾病的关键区域。对这个 1.4 Mb 区域中候选基因的分析导致在索引家族中鉴定出与鼠泛酸激酶 1 同源的基因编码序列中的 7 bp 缺失。PANK2 是真核基因家族的成员，该家族由一组 6 个编码同源核心蛋白的外显子组成，前面有一系列交替的起始外显子，其中一些外显子编码独特的 N 端肽。通过 5-prime RACE 和 EST 分析，Zhou et al.（2001）发现了 PANK2 至少 5 个起始外显子的证据，但其中只有 1 个，即外显子 1C，具有一个开放解读码组，其具有剪接于-的潜在起始密码子。 Zhou et al.（2001）在小鼠中发现了与人PANK2相似的序列，其衍生氨基酸序列具有同源性，延伸至第31位核苷酸的亮氨酸密码子，但在5-引物处有分歧。人类优先使用亮氨酸起始密码子，该密码子可能由甲硫氨酸 tRNA 读取。亮氨酸密码子的两侧是合理的起始共有序列。Zhou等人（2001）也注意到在该亮氨酸下游14个核苷酸处存在茎环结构，其位置已被证明可以增强非保守AUG和非AUG起始密码子处的转录起始。老鼠茎环序列几乎相同，只有 3 个核苷酸变化，2 个位于茎环的假定环中，1 个将 GC 更改为 GU 碱基对，这意味着结构保守。由于这种强烈的保守性，Zhou et al.（2001）提出，除了下游的甲硫氨酸密码子之一之外，CUG可以作为一个替代的起始密码子。在剪接的外显子 1C 和 2 的连接处还有一个 22 bp 的回文结构。该序列可能形成发夹结构，从而解释为什么大多数 PANK2 EST 仅终止回文结构的 3-prime。Zhou et al.（2001）推测该序列可能具有调节功能。PANK2 广泛表达，包括在视网膜和婴儿基底神经节中。Zhou等人（2001）通过证明人类基因PANK2可以拯救温度敏感的大肠杆菌泛酸激酶突变体，为PANK2中的泛酸激酶活性提供了证据。

▼ 基因结构

Hortnagel et al.（2003）确定了人类PANK2基因的外显子-内含子结构，并鉴定了2个交替使用的第一个外显子。由此产生的转录物编码不同的 PANK2 亚型，其中一种亚型携带带有预测线粒体靶向信号的 N 末端延伸。体外输入测定和体内免疫定位实验证明了该亚型的线粒体定位。作者得出结论，在泛酸激酶相关神经变性（234200）中观察到的症状可能是由线粒体亚型缺陷引起的；他们进一步假设存在完整的线粒体内途径来从头合成辅酶A。

▼ 分子遗传学

脑铁积累引起的神经退行性变 1

Zhou et al.（2001）在患有经典 Hallervorden-Spatz 病（也称为脑铁累积神经变性-1（NBIA1；NBIA1；NBIA1；234200）或泛酸激酶相关神经变性（PKAN），但在对照组中则不然。

Hayflick等（2003）对来自98个家庭的123名诊断为Hallervorden-Spatz综合征的患者进行了PANK2基因的临床评估和突变筛查，根据临床评估将其分类为经典疾病（其特点是发病早、发病快）。进展）或非典型疾病（发病较晚，进展缓慢）。在 98 个家族中的 66 个家族中发现了 PANK2 突变。在 49 个其成员患有经典疾病的家庭中，全部都有 PANK2 突变。49个成员患有非典型疾病的家庭中，有17个（35%）发现突变。非典型疾病患者的几乎所有突变都会导致氨基酸变化，而经典疾病患者的突变则更常导致预测的蛋白质截短。与经典疾病患者或非典型疾病突变阴性患者相比，携带 PANK2 突变的非典型疾病患者更有可能出现突出的言语相关和精神症状。在所有患有泛酸激酶相关神经变性的患者中，无论是经典的还是非典型的，大脑 T2 加权 MRI 显示低信号内侧苍白球内的特定高信号模式。在任何没有突变的患者中都没有发现这种模式。泛酸激酶 2 蛋白的预测水平与疾病的严重程度相关。

Hayflick等（2003）研究的66个PANK2基因突变家系中，有2种PANK2突变，均为错义突变，占疾病等位基因的三分之一，即G411R（606157.0002）和T418M（606157.0010）。G411R构成27个家系的31个疾病相关等位基因。27 个携带 G411R 突变的家庭中有 81% 是欧洲血统。6个家系（4个经典疾病，2个非典型疾病）中，一个染色体发现G411R突变，另一个染色体未发现突变。仅具有 1 个已识别突变的家族与具有 2 个突变的家族无法区分。其中一些突变使用所使用的筛选方法无法检测到，例如启动子突变。具有单一突变等位基因的 9 个家族中有 6 个仅具有带有 G411R 突变的等位基因。这一观察结果令人震惊，因为几乎所有家族中都检测到了两个等位基因的突变，这表明 G411R 可能是半显性的，在特定遗传背景下，1 个等位基因足以引起疾病。与这一假设相反的是，在受影响者的 G411R 杂合携带者父母中没有观察到疾病表型。

Pellecchia等（2005）在16名PKAN患者中鉴定出PANK2基因的12个突变，其中5个是新突变。他们没有发现基因型/表型相关性。

Hartig et al.（2006）在 72 名 PKAN 患者中的 48 名中鉴定出纯合子或复合杂合子 PANK2 突变。缺失占突变等位基因的 4%。预测的功能丧失等位基因与发病年龄较早之间存在相关性。

竖琴综合症

在Higgins等（1992）报道的最初的HARP综合征患者（607236）中，Ching等（2002）鉴定出PANK2基因突变（606157.0011）的纯合性。HARP 综合征与 PKAN 有许多相同的临床和影像学特征，但以特定的脂蛋白异常为特征。Ching 等人（2002）发现的突变证实了 HARP 综合征是 PKAN 疾病谱的一部分。

▼ 动物模型

Kuo 等人（2005）对小鼠 Pank2 基因进行了小鼠敲除。纯合子小鼠逐渐出现视网膜变性，伴有光感受器进行性衰退、暗视a波和b波振幅显着降低、细胞数量减少和外节破坏以及瞳孔收缩反应减少。纯合的雄性突变体由于无精症而无法生育，这种情况在患有泛酸激酶相关神经变性的人类中并未得到重视（234200）。与人类相比，纯合无效小鼠没有表现出基底神经节变化或肌张力障碍。通过免疫组织化学检测，Pank2 定位于视网膜和精子中的线粒体。

果蝇只有1个PANK基因fumble（fbl），它编码多种泛酸激酶亚型，包括定位于线粒体的长亚型fblL和定位于细胞质的较短亚型fblS1和fblS2。Wu等人（2009）将果蝇fbl和人PANK2的多种异构体引入果蝇体内以研究它们的体内功能。只有靶向线粒体的 FblL 或人 PANK2 能够拯救亚等态 fbl（1）突变，其拯救能力取决于转基因的表达水平。正常 fbl 或 PANK2 低表达的转基因品系表现出与 PANK2 突变体转基因果蝇相似的表型。这些 PANK2 突变体均表现出酶活性降低，并且表型严重程度与体外酶活性相关。胞质PANK3（606161）和PANK4（606162）可以部分挽救除雄性不育之外的所有fbl缺陷。作者得出结论，fbl 是人类 PANK2 的直系同源物，并且 PANK2 在体内的功能比 PANK3 和 PANK4 更有效。Wu等人（2009）提出，线粒体泛酸激酶需要实现最大酶活性，以完成最具挑战性的生物学任务，例如维持男性生育能力和最佳神经元功能，而PKAN特征主要是由于泛酸激酶的减少最敏感区域的总细胞泛酸激酶活性。

▼ 等位基因变异体（15个选例）：

.0001 脑铁积累引起的神经退行性变 1

PANK2、7-BP DEL、NT627

在患有典型泛酸激酶相关神经变性的个体（234200）中，Zhou等人（2001）在PANK2基因的外显子2中发现了纯合的7-bp缺失，导致移码。

.0002 脑铁积累引起的神经退行性变 1

脑铁积聚导致的神经退行性变 1，非典型，包括在内

PANK2、GLY411ARG

Zhou et al.（2001）在10名患有典型泛酸激酶相关神经变性的个体中（234200），在PANK2基因的外显子6中发现了纯合的1261G-A转换，导致密码子411处甘氨酸替换为精氨酸（G411R））。在 7 名非典型 PKAN 个体中也发现了该突变。

.0003 脑铁积累引起的神经退行性变 1

PANK2、TYR80TER

在患有典型泛酸激酶相关神经变性的个体（234200）中，Zhou et al.（2001）在 PANK2 基因的外显子 1C 中的核苷酸 270 处发现了 C-to-G 颠换，导致酪氨酸到末端的取代。密码子80（Y80X）。该突变存在于arg154至tyr（606157.0004）的复合杂合性中。在另一个受影响的个体中，发现了纯合性突变。

.0004 脑铁积累引起的神经退行性变 1

PANK2、ARG154TRP

在患有典型泛酸激酶相关神经变性的个体（234200）中，Zhou et al.（2001）在PANK2基因的第490位核苷酸处发现了C到T的转变，导致第154位密码子处的精氨酸到色氨酸的取代（ R154W）。该患者为Y80X突变（606157.0003）复合杂合子。

.0005 脑铁积累引起的神经退行性变 1

PANK2、ARG176CYS

在患有典型泛酸激酶相关神经变性的个体（234200）中，Zhou et al.（2001）在PANK2基因的第556位核苷酸处发现了C到T的转变，导致第176位密码子处的arg到cys的取代（ R176C）。该个体为G411R突变（606157.0002）的复合杂合子。

.0006 脑铁积累引起的神经退行性变 1

PANK2、SER361ASN

在患有经典泛酸激酶相关神经变性的个体（234200）中，该个体是 PANK2 基因中 R145W 突变（606157.0004）的复合杂合子，Zhou 等人（2001）在另一个等位基因上发现了 G 到 A 的转变，从而导致Ser361-to-asn（S361N）氨基酸取代。

.0007 脑铁累积的神经退行性变 1，非典型

PANK2、SER240PRO

患有非典型泛酸激酶相关神经变性（NBIA1；234200），Zhou et al.（2001）发现了一个纯合突变，即PANK2基因第751位核苷酸处的T到C的转变，导致密码子240（S240P）处丝氨酸到脯氨酸的取代。

.0008 脑铁积累引起的神经退行性变 1，非典型

PANK2、THR124ALA

患有非典型泛酸激酶相关神经变性（NBIA1；234200），Zhou et al.（2001）在PANK2基因的第400位核苷酸处发现了A到G的转变，导致在密码子124（T124A）处苏氨酸到丙氨酸的取代。

.0009 脑铁积累的神经退行性变 1，非典型

PANK2、ARG168CYS

患有非典型泛酸激酶相关神经变性（NBIA1；234200），Zhou et al.（2001）在PANK2基因的第532位核苷酸处发现了C到T的转变，导致密码子168（R168C）处的arg到cys的取代。该患者为G411R突变复合杂合子（606157.0002）。

.0010 脑铁积累引起的神经退行性变 1

脑铁积聚导致的神经退行性变 1，非典型，包括在内

PANK2、THR418MET

患有典型和非典型泛酸激酶相关神经变性（NBIA1；234200），Zhou et al.（2001）在PANK2基因的第1283位核苷酸处发现了C到T的转换，导致在密码子418（T418M）处苏氨酸被甲硫氨酸取代。该突变在 2 例经典 PKAN 患者中发现纯合性，在 1 例非典型 PKAN 个体中发现 G411R 突变（606157.0002）的复合杂合性。

Hayflick et al.（2003）在引起 Hallervorden-Spatz 综合征的 66 个 PANK2 突变家族中的 6 个家族中发现了 10 个等位基因上的 T418M 突变。

.0011 竖琴综合症

PANK2、ARG371TER

在 Higgins 等人（1992）最初报道的患有 HARP 综合征（607236）的患者中，Ching 等人（2002）证明了 PANK2 基因外显子 5 中核苷酸 1111 处的 C 到 T 转变的纯合性。该突变将第 371 个氨基酸处的精氨酸密码子更改为终止密码子，并将 PANK2 缩短了 89 个氨基酸。Ching等人（2002）怀疑该患者是近亲父母的后代，因为他们来自一个有500名居民的村庄。患者从小就表现出严重的痉挛和肌张力障碍。10岁时，她的眼底镜检查显示她患有色素性视网膜病变，脑部核磁共振检查显示她患有“虎眼”征象。外周血涂片和电子显微镜显示明显的棘红细胞增多症，这不是由于内在的红细胞蛋白缺陷所致。在高分辨率脂蛋白电泳中，她证明不存在前β部分，并且胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇以及载脂蛋白A、B和E的血液水平正常。

.0012 竖琴综合症

PANK2、MET327THR

在Orrell等人（1995）最初报道的HARP综合征患者（607236）中，Houlden等人（2003）鉴定出PANK2基因突变的复合杂合性：外显子4中的980T-C变化，导致met327 -to-thr（M327T）取代，以及剪接位点突变（606157.0013）。她未受影响的父亲和他的两个未受影响的兄弟是 M327T 突变杂合子。

.0013 竖琴综合症

脑铁积聚引起的神经退行性变 1（含）

PANK2、IVS4AS、GT、-1

竖琴综合症

在 Orrell 等人（1995）最初报道的 HARP 综合征患者（607236）中，Houlden 等人（2003）鉴定出 PANK2 基因突变的复合杂合性：外显子剪接位点的 G-to-T 颠换5（IVS4-1G-T）、M327T（606157.0012）。该患者的母亲和姐姐均患有棘红细胞增多症和低前β脂蛋白血症，无神经系统异常，她们的剪接位点突变为杂合子。

脑铁积累引起的神经退行性变 1

Houlden et al.（2003）指出，在 2 例经典泛酸激酶相关神经变性（NBIA1；NBIA1；NBIA1）患者中报道了 IVS4-1G-T 突变。Hayflick 等人（2003）（234200），从而证实这两种疾病是等位基因的。

.0014 脑铁积累引起的神经退行性变 1

PANK2、3-BP DEL、1142GAG

在来自 4 个荷兰家庭的受影响成员中，患有泛酸激酶相关神经变性（NBIA1；234200），Rump et al.（2005）在PANK2基因中发现了一个3-bp的缺失（1142delGAG）。预计框内删除将导致蛋白质催化结构域中的 arg371 和 glu372 被谷氨酰胺取代。来自 3 个家庭的 5 名患者的突变是纯合的。第四个家庭的患者为缺失和第二个突变（S68X；S68X；）的复合杂合子。606157.0015）。单倍型分析表明，9 世纪初，即大约 38 代人之前，荷兰北部弗里斯兰省出现了创始人效应。

.0015 脑铁积累引起的神经退行性变 1

PANK2、SER68TER

荷兰一名泛酸激酶相关神经变性患者（NBIA1；234200），Rump et al.（2005）鉴定了PANK2基因中2个突变的复合杂合性：3-bp缺失（606157.0014）和233C-A颠换，导致ser68到ter（S68X）的取代。该患者患有严重的这种疾病，并于 12 岁时死亡。