半胱氨酰-tRNA 合成酶 2; CARS2

半胱氨酰-tRNA 合成酶，线粒体
线粒体CYSRS

HGNC 批准的基因符号：CARS2

细胞遗传学定位：13q34 基因组坐标（GRCh38）：13:110,641,410-110,713,522（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过搜索含有线粒体靶向序列的氨酰-tRNA合成酶数据库，Bonnefond等人（2005）鉴定出了CARS2，他们将其称为线粒体CYSRS。推导的 564 个氨基酸蛋白具有 N 端线粒体靶向信号，在残基 62 之后具有预测的切割位点。CARS2 具有 I 类线粒体氨酰基-tRNA 合成酶的特征，包括经典的罗斯曼折叠。

▼ 基因结构

Bonnefond et al.（2005）确定CARS2基因包含15个外显子，跨度64.7 kb。

▼ 测绘

Bonnefond等（2005）通过基因组序列分析，将CARS2基因定位到染色体13。

Stumpf（2022）根据CARS2序列（GenBank BC007220）与基因组序列（GRCh38）的比对，将CARS2基因定位到染色体13q34。

▼ 分子遗传学

2 名同胞为土耳其近亲所生，患有临床上与联合氧化磷酸化缺陷-27（COXPD27；COXPD27；Hallmann等人（2014）在CARS2基因（612800.0001）中发现了纯合剪接位点突变（616672）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。

Coughlin 等人（2015）在一个由无关的斯堪的纳维亚父母所生的患有 COXPD27 的男孩中发现了 CARS2 基因的复合杂合突变（612800.0002 和 612800.0003）。这些突变是通过外显子组测序鉴定出来的，并与家族中的疾病分开。对另外 15 名线粒体疾病患者的 CARS2 的所有 15 个编码外显子和外显子-内含子边界进行桑格测序，未发现潜在的致病突变；此外，联系了8个国际线粒体和外显子组测序中心来评估现有的外显子组测序数据，但没有发现其他具有潜在CARS2突变的患者。

Samanta等人（2018）在一名患有COXPD27的13岁女孩中发现了CARS2（V52G；V52G；612800.0004 和 T188M；612800.0005）。通过全外显子组测序发现的这些突变均遗传自未受影响的父母。患者患有发育迟缓、严重癫痫性脑病、胃管依赖性吞咽困难和肝肿大。骨骼肌活检显示 mtDNA 损耗约为正常值的 37%。她13岁时去世。尚未对这些变体进行功能研究，但预计它们是有害的，会导致线粒体受损。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 联合氧化磷酸化缺陷 27

CARS2，c.655G-A

2 名同胞为土耳其近亲所生，患有临床上与联合氧化磷酸化缺陷-27（COXPD27；COXPD27；Hallmann et al.（2014）在CARS2基因的外显子6的最后一个核苷酸中鉴定出纯合的c.655G-A转换（616672）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。经 dbSNP（build 135）、1000 Genomes Project 和 Exome Variant Server 数据库过滤，在 276 个土耳其对照中未发现。对亲代细胞的分析表明，该突变导致剪接缺陷和外显子 6 的跳跃，从而导致参与稳定受体末端发夹结构域的蛋白质保守序列基序中 28 个残基（Gly191_Pro218）的框内缺失。没有进行进一步的功能研究，但预计该突变会导致线粒体功能障碍和视力受损。两名患者在儿童时期出现肌阵挛和全身强直阵挛性癫痫发作，随后出现进行性四肢瘫痪、视力和听力障碍以及认知能力下降，最终分别于 28 岁和 18 岁时死亡。仅 1 名患者的血乳酸略有升高。脑成像显示两名患者的脑白质均出现非特异性病变；未获得肌肉活检。Hallmann et al.（2014）指出，该表型让人想起带有参差不齐的红色纤维的肌阵挛性癫痫（MERRF；参见 545000），这通常是由线粒体缺陷引起的。

.0002 联合氧化磷酸化缺陷 27

CARS2、3-BP DEL、649GAG

一名男孩，由无关的斯堪的纳维亚父母所生，患有联合氧化磷酸化缺陷-27（COXPD27；616672），Coughlin et al.（2015）鉴定了CARS2基因中的复合杂合突变：框内3-bp缺失（c.649_651delGAG，NM_024537.2），导致残基Glu217的缺失，以及c.752C的缺失-T转变，导致pro251-to-leu（P251L；612800.0003）替代。两种突变均影响功能连接酶结构域中的保守残基。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，根据 dbSNP 和 1000 基因组计划数据库进行筛选，并与家族中的疾病进行分离。与对照组相比，患者细胞中 CARS2 蛋白水平下降，患者成纤维细胞的 Northern blot 分析显示氨酰化和脱酰化 mt-tRNA（Cys）的比例下降。通过野生型 CARS2 转染可以挽救患者细胞中线粒体复合物 V 的组装缺陷。

.0003 联合氧化磷酸化缺陷 27

汽车2、PRO251LEU

讨论 CARS2 基因中的 c.752C-T 转变（c.752C-T, NM_024537.2），导致 pro251 到 leu（P251L）的取代，这种取代在患有复合杂合状态的患者中发现联合氧化磷酸化缺陷-27（COXPD27；616672），Coughlin 等人（2015），参见 612800.0002。

.0004 联合氧化磷酸化缺陷 27

汽车2、VAL52GLY

一名 13 岁女孩患有联合氧化磷酸化缺陷-27（COXPD27；616672），Samanta et al.（2018）鉴定了CARS2基因中的复合杂合错义突变：外显子1中的c.155T-G颠换，导致val52-to-gly（V52G）取代，以及c.563C-外显子5发生T转变，产生thr188-to-met（T188M; 612800.0005）替代。通过全外显子组测序发现的这些突变均遗传自未受影响的父母。患者患有发育迟缓、严重癫痫性脑病、胃管依赖性吞咽困难和肝肿大。骨骼肌活检显示 mtDNA 损耗约为正常值的 37%。她13岁时去世。尚未对这些变体进行功能研究，但预计它们是有害的。

.0005 联合氧化磷酸化缺陷 27

汽车2、THR188MET

讨论 CARS2 基因外显子 5 中的 c.563C-T 转换，导致 thr188-to-met（T188M）取代，该取代在合并氧化磷酸化缺陷 27（COXPD27）患者的复合杂合状态中发现; Samanta 等人（2018 年），参见 616672，参见 612800.0004。