水通道蛋白7; AQP7
水通道蛋白7-L样；AQP7L
水通道蛋白、脂肪
AQPAP
HGNC 批准的基因符号：AQP7
细胞遗传学定位：9p13.3 基因组坐标（GRCh38）：9:33,383,191-33,402,568（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
水通道蛋白是通常存在于水运动丰富和/或具有重要生理意义的组织中的水通道。据报道，哺乳动物精子具有高透水性。为了阐明脊椎动物精子高透水性的分子基础，Ishibashi 等人（1997）筛选了大鼠睾丸文库中的水通道蛋白基因家族的其他成员。他们分离出了编码 AQP7 的 cDNA，AQP7 是一种预测的 269 个氨基酸的蛋白质。AQP7 包含 6 个跨膜结构域以及水通道蛋白的细胞内 N 和 C 末端。Ishibashi et al.（1997）报道C末端特别短，亲水残基很少。这些作者还恢复了人类 AQP7 cDNA，并发现它具有相同的终止位点。大鼠 AQP7 在爪蟾卵母细胞中的表达刺激了渗透水的通透性以及甘油和尿素的转运。各种脊椎动物精子的透水性特征与AQP7诱导的相似：透水性高，活化能低，对氯化汞不敏感。Northern 印迹分析和原位杂交表明，AQP7 在大鼠睾丸生精小管中（似乎是晚期精子细胞的细胞中）大量表达。这一结果得到了免疫组织化学的证实，免疫组织化学显示AQP7在精子发生的晚期表达，并且定位于晚期精子细胞的质膜上。
在对人类脂肪组织中表达的基因进行系统分析时，Kuriyama 等人（1997）鉴定了 AQP7L，这是一种预测的 342 个氨基酸的蛋白质，推测包含 6 个跨膜结构域和水通道蛋白特征的 NPA 基序。在 Northern 印迹中，AQP7L 主要在脂肪组织中表达。AQP7L在非洲爪蟾卵母细胞中的表达使渗透水渗透系数增加了大约7倍，并且还促进了甘油的摄取，表明该水通道蛋白参与了脂肪细胞中甘油的转运。（尽管Kuriyama et al.（1997）将该基因称为水通道蛋白） -9（AQP9），该名称已指定给条目 602914 中讨论的水通道蛋白基因。）
Ishibashi et al.（1998）描述了小鼠和人AQP7 cDNA以及人AQP7基因的分离。人类AQP7基因与人类脂肪AQP（AQP7L）相同。推导的人和小鼠 AQP7 的氨基酸序列分别与大鼠 AQP7 的氨基酸序列有 68% 和 79% 的同一性。AQP7 与人类 AQP7 具有 67% 的一致性。AQP7 在物种间的保守性如此之低，在水通道蛋白家族中是不寻常的。
▼ 基因结构
Ishibashi et al.（1998）确定人类AQP7基因由分布在6.5 kb上的6个外显子组成。外显子/内含子边界与人类 AQP3 基因（600170）的外显子/内含子边界相同。内含子大小也相似。
Kondo et al.（2002）确定AQP7基因包含8个外显子，跨度约18 kb。他们在 AQP7 启动子内鉴定了 Alu 重复序列和几个不同转录因子的结合位点，包括 CEBP（参见 116897）和 CREBP（参见 123810）的多个位点。AQP7启动子还含有假定的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）和假定的胰岛素（INS；176730）响应元素（IRE）。突变分析表明，PPRE 通过合成的 PPAR-γ（PPARG;）介导 AQP7 启动子活性的诱导。601487）激动剂并且IRE介导胰岛素诱导的AQP7基因抑制。
▼ 测绘
Ishibashi et al.（1998）通过荧光原位杂交，将AQP7定位到染色体9p13，其中AQP3也定位，表明9p13是另一个水通道蛋白簇的位点。（AQP0（154050），AQP2（107777），AQP5（600442） ），和AQP6（601383）共定位于12q13。）
Kondo et al.（2002）利用辐射杂交分析将AQP7基因定位到染色体9p21.1-p13.3。他们还鉴定了 3 个 AQP7 假基因。
▼ 基因功能
酿酒酵母中的 Fps1 基因编码一种膜蛋白，可促进类金属亚砷酸盐和锑酸盐的吸收。Liu et al.（2002）研究了哺乳动物水甘油孔蛋白Aqp7和Aqp9替代酵母Fps1蛋白的能力。与野生型菌株相比，Fps1 缺失的酿酒酵母菌株表现出对亚砷酸盐和锑矿的耐受性增强。引入含有大鼠 Aqp9 的质粒逆转了缺失菌株的类金属耐受性。Aqp7 在酵母中不表达。缺失菌株显示酵母对亚砷酸盐和锑酸盐的转运减少，但通过 Aqp9 的表达增强了摄取。显微注射 Aqp7 或 Aqp9 cRNA 的非洲爪蟾卵母细胞表现出亚砷酸盐转运增加。这些结果表明，AQP7和AQP9可能是亚砷酸盐摄取到哺乳动物细胞中的主要途径，这一观察结果对于了解亚砷酸盐作为人类毒素和致癌物的作用及其作为急性早幼粒细胞白血病化疗剂的功效可能很重要。
Ceperuelo-Mallafre等人（2007）指出，在动物研究中，水通道蛋白7是脂肪细胞中甘油流出所必需的，并影响全身葡萄糖稳态。他们测试了 AQP7 基因表达水平可能受到人类肥胖和 2 型糖尿病影响的假设。在对肥胖队列（17 名瘦、22 名非重度肥胖和 13 名重度肥胖）和 2 型糖尿病队列（17 名瘦、39 名肥胖）的研究中，他们发现，与瘦和非重度肥胖女性相比，重度肥胖女性的 AQP7 表达水平较低肥胖受试者（P小于0.001）。严重肥胖受试者的循环甘油浓度较低，但未观察到与 AQP7 脂肪组织表达的相关性。
Miranda 等人（2009）使用来自 30 名接受减肥手术的病态肥胖西班牙患者的标本，分析了皮下和内脏脂肪组织中的 AQP7 以及肝活检中的 AQP9。内脏脂肪组织AQP7表达水平显着高于皮下脂肪组织（p = 0.009）。皮下脂肪组织AQP7与内脏脂肪组织AQP7和肝脏AQP9 mRNA表达量呈正相关（分别为r = 0.44，p = 0.013和r = 0.45，p = 0.012）。糖耐量异常或2型糖尿病个体中皮下脂肪组织AQP7和肝脏AQP9之间的相关性更强（125853）（r = 0.602，p = 0.011）。根据葡萄糖耐量分类，区室 AQP7 脂肪组织分布或 AQP9 肝脏基因表达没有差异。Miranda et al.（2009）得出结论，在病态肥胖背景下，脂肪水糖孔蛋白（在内脏脂肪中表达较多）以及皮下脂肪 AQP7 和肝脏 AQP9 基因表达之间存在协调调节。
▼ 分子遗传学
甘油数量性状基因座
Kondo等人（2002）发现一名48岁的日本男子的AQP7基因（G264V；G264V；602974.0001）在运动过程中甘油释放大大减少（GLYCQTL; 614411），尽管血浆去甲肾上腺素正常增加。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，具有 G264V 突变的 AQP7 不能运输甘油或水。Kondo et al.（2002）指出，该个体在静息状态下的正常肥胖和正常血浆甘油水平表明存在另一种途径来维持静息状态下的血浆甘油。
Ceperuelo-Mallafre 等人（2007）在一名患有 2 型糖尿病的肥胖患者（参见 125853）中鉴定出 AQP7 基因中 G264V 突变的纯合性，该患者的甘油水平也低于第 10 个百分位。作者表示，该患者的血浆甘油水平低于正常值，支持脂肪细胞中存在替代甘油通道的假设。
体重指数数量性状基因座 17
Prudente et al.（2007）分析了977名意大利人（530名女性和447名男性）AQP7基因的SNP，发现-953A-G启动子SNP（602972.0002）与体重指数（BMIQ17；614411）女性；一项涉及 299 名女性的病态肥胖孤立病例对照研究证实了这种关联（比值比，1.66；p = 0.04）。
▼ 动物模型
Hibuse等人（2005）培育了Aqp7 -/- 小鼠，并观察了这些小鼠成年后肥胖的发展，与野生型小鼠相比，这些小鼠的脂肪细胞增大，表现出甘油三酯的积累。在高脂肪、高蔗糖饮食下，Aqp7 -/- 小鼠即使在年轻时也会出现肥胖和胰岛素抵抗。Aqp7 敲除和敲除脂肪细胞的研究表明甘油激酶（GK; 300474）活动。Hibuse等人（2005）得出结论，AQP7破坏会提高脂肪甘油激酶活性，加速脂肪细胞中甘油三酯的合成，并导致肥胖的发生。
Hibuse等人（2009）检查了Aqp7敲除小鼠在基础条件下和压力超负荷期间的心脏功能和形态，并分析了离体跳动心脏的心肌甘油消耗。敲除小鼠的心脏形态和功能与基础条件下的野生型小鼠相似，尽管敲除心脏中甘油和 ATP 含量较低。大鼠 H9c2 心肌管的转染研究表明，Aqp7 的敲低与甘油摄取的显着减少相关。在离体小鼠心脏中，基因敲除小鼠的心脏甘油消耗水平显着低于野生型小鼠。异丙肾上腺素激发导致基因敲除小鼠严重左心室肥大，主动脉横缩导致基因敲除小鼠死亡率高于野生型小鼠。Hibuse等人（2009）得出结论，AQP7在心肌细胞中充当甘油促进剂，甘油是心脏能量产生的底物。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 甘油数量性状基因座
AQP7、GLY264VAL
一位 48 岁的日本男性在运动时表现出甘油释放大大减少（GLYCQTL; 614411）尽管血浆去甲肾上腺素正常增加，Kondo et al.（2002）在AQP7基因的外显子8中发现了963G-T颠换的纯合性，导致在AQP7基因的保守残基处发生gly264到val（G264V）的取代第六跨膜结构域。该男子的体重指数和血糖水平正常。非洲爪蟾卵母细胞的功能分析表明，具有 G264V 突变的 AQP7 不能运输甘油或水。
Ceperuelo-Mallafre 等人（2007 年）在一位患有 2 型糖尿病（见 125853）的西班牙肥胖患者（见 614411）中，其甘油水平也低于第 10 个百分位数，Ceperuelo-Mallafre 等人（2007）鉴定出 AQP7 基因中 G264V 突变的纯合性。此外，其他177名测试者中有13人（7%）是G264V杂合子。苗条和肥胖个体之间、2 型糖尿病患者和非糖尿病患者之间的突变分布没有差异。
Goubau等人（2013）对3名不相关的患有不同严重程度的精神运动迟缓和高甘油尿症的儿童进行了AQP7突变筛查。所有 3 名指标患者均为 AQP7 G264V 突变纯合子；所有患者均存在亚临床血小板分泌缺陷，从而减少了 ATP 分泌，这通过肾上腺素刺激后不存在二次聚集波来表明。电子显微镜显示圆形血小板，颗粒位于中心。免疫染色显示 AQP7 与致密颗粒共定位，免疫印迹分析检测到强激动剂刺激后 AQP7 从血小板中释放。三名携带纯合 G264V 突变的无症状亲属在检测中表现出高甘油尿症和血小板颗粒异常。Goubau et al.（2013）得出结论，AQP7与尿甘油水平和血小板分泌有关。
.0002 肥胖（BMIQ17），易感性
AQP7，-953，AG
Prudente et al.（2007）分析了977名意大利人（530名女性和447名男性）AQP7基因的SNP，发现-953A-G启动子SNP与体重指数增加之间存在关联（BMIQ17；见 614411）女性；一项涉及 299 名女性的病态肥胖孤立病例对照研究证实了这种关联（比值比，1.66；p = 0.04）。功能研究表明-953G启动子转录活性降低，结合CCAAT/增强子结合蛋白-β（CEBPB；189965）转录因子。此外，脂肪组织中AQP7的表达从AA个体到AG个体再到GG个体均降低（p = 0.038）。
