白细胞介素18; IL18

干扰素-γ-诱导因子；IGIF

HGNC 批准的基因符号：IL18

细胞遗传学定位：11q23.1 基因组坐标（GRCh38）：11:112,143,260-112,164,094（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Okamura等（1995）克隆了干扰素-γ（IFNG；147570）-增强脾细胞中天然致命物（NK）细胞活性的诱导因子。该基因编码192个氨基酸的前体蛋白和157个氨基酸的成熟蛋白。该基因的信使RNA，被命名为IGIF，以及白细胞介素12（IL12; 参见 161560）很容易在库普弗细胞和活化的巨噬细胞中检测到。重组 IGIF 比 IL12 更有效地诱导 IFNG，IL12 也是一种 NK 细胞刺激因子。接种抗 IGIF 抗体可预防接种痤疮丙酸杆菌并受到诱导中毒性休克的脂多糖攻击的小鼠的肝损伤。Okamura等（1995）推测IGIF可能参与Th1细胞的发育以及炎症反应中组织损伤的机制。干扰素-γ-诱导因子也称为白细胞介素-18（Sarvetnick，1997）。

▼ 基因结构

Sanchez et al.（2009）指出IL18基因含有6个外显子。

▼ 测绘

Nolan等人（1998）通过人/啮齿动物体细胞杂交组分析和辐射杂交分析，将IL18基因定位到11q22.2-q22.3，接近DRD2（126450）基因。

▼ 基因功能

循环癌细胞与毛细血管内皮的粘附是转移起始的关键步骤。Vidal-Vanaclocha et al.（2000）报告了白细胞介素-1-β（IL1B；IL1B；147720）和IL18在体内黑色素瘤肝转移发展中的作用。在体外，小鼠黑色素瘤细胞的可溶性产物刺激肝窦内皮依次释放肿瘤坏死因子-α（TNFA；191160）、IL1B、IL18。IL18细胞因子增加血管细胞粘附分子-1（VCAM1；192225）和黑色素瘤细胞的粘附。

Shida等人（2001）发现30%的正常受试者有可检测到的、功能失活的IL18片段，他们将其称为IL18 2型，与血浆中的IgM结合。在这些受试者中，2 型 IL18 的水平比传统的、活性的 1 型 IL18 水平高 10 至 100 倍。

Sukawara等人（2001）利用RT-PCR、免疫印迹和免疫荧光显微镜分析证明口腔上皮细胞表达IL18 mRNA和24-kD IL18前体蛋白。ELISA分析表明蛋白酶-3（PRTN3；PRTN3；）对细胞有刺激作用。IFNG引发后的177020）和脂多糖（LPS）导致半胱天冬酶-1（CASP1; 18-kD生物活性形式的IL18在细胞内产生和分泌）。147678）-孤立时尚。细胞分级分离和免疫印迹分析表明，PRTN3 在 IFNG 引发后作用于细胞表面，而不是细胞内。Sukawara等（2001）提出PRTN3与LPS和IFNG一起可能参与粘膜炎症，如牙周炎。

Pizarro等（1999）检测到克罗恩病组织中肠上皮细胞和固有层单核细胞中IL18 mRNA和蛋白表达较溃疡性结肠炎（见266600）和正常组织增加。

Corbaz et al.（2002）通过免疫组织化学分析发现IL18结合蛋白（IL18BP; 与对照组相比，克罗恩病患者肠组织中的内皮细胞以及粘膜下层细胞和上覆淋巴聚集体的表达增加。免疫荧光显微镜显示与巨噬细胞和内皮细胞标记物共定位，但不与淋巴细胞或上皮细胞标记物共定位。实时 PCR 和 ELISA 分析检测到克罗恩病肠道组织中 IL18 和 IL18BP 水平升高。与克罗恩病患者中的 IL18 相比，未结合的 IL18BP 中和亚型 a 和 c 过量，表明 IL18BP 上调与克罗恩病中 IL18 表达增加相关。Corbaz 等人（2002）提出，尽管 IL18BP 的存在已被证明可以改善小鼠模型中的结肠炎（ten Hove 等人，2001），但某些 IL18 活性可能可用于延续克罗恩病的发病机制。

Henao-Mejia et al.（2012）证明NLRP6（609650）和NLRP3（606416）炎症小体和效应蛋白IL18通过调节肠道负向调节非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪性肝炎的进展以及代谢综合征的多个方面微生物群。不同小鼠模型显示，炎症小体缺陷相关的肠道菌群结构变化与 TLR4（603030）和 TLR9（605474）激动剂流入门静脉循环加剧的肝脏脂肪变性和炎症相关，导致肝脏 TNFA 表达增强，这推动了 NASH 的进展。此外，将炎症体缺陷型小鼠与野生型小鼠共同饲养会导致肝脂肪变性和肥胖症加剧。因此，Henao-Mejia 等人（2012）得出结论，由缺陷的 NLRP3 和 NLRP6 炎性体感应产生的肠道微生物群与宿主之间相互作用的改变可能控制多种代谢综合征相关异常的进展速度，强调了核心作用微生物群在迄今为止看似无关的系统性自身炎症和代谢紊乱的发病机制中的作用。

张等人（2014）报道用细菌鞭毛蛋白治疗可预防小鼠轮状病毒（RV）感染并治愈慢性RV感染小鼠。保护作用孤立于适应性免疫和干扰素（参见147660），并且需要鞭毛蛋白受体Tlr5（603031）和Nlrc4（606831）。鞭毛蛋白诱导树突状细胞上Tlr5的激活引发细胞因子Il22（605330）的产生，其诱导肠上皮细胞中的保护性基因表达程序。鞭毛蛋白还诱导 Nlrc4 依赖性的 Il18 产生并立即消除 RV 感染的细胞。给小鼠施用 Il22 和 Il18 完全再现了鞭毛蛋白预防或消除 RV 的能力。张等人（2014）提出用鞭毛蛋白、IL22 或 IL18 激活先天免疫作为对抗新出现和顽固病毒病原体的策略。

Zhou等人（2020）表明，IL18BP是一种高亲和力的IL18诱饵受体，在多种人类和小鼠肿瘤中频繁上调，并限制了IL18在小鼠中的抗肿瘤活性。Zhou等人（2020）利用定向进化设计了一种“抗诱饵”IL18，它保持信号传导潜力，但不受IL18BP的抑制。与野生型 IL18 不同，诱饵抗性 IL18 通过促进多功能效应 CD8+ T 细胞的发育、降低表达耗竭 TOX 转录调节因子（606863）的耗竭 CD8+ T 细胞的患病率，并扩大茎状TCF1库（HNF1A；142410）+前体CD8+ T细胞。诱饵抗性IL18还增强天然致命物细胞的活性和成熟，以有效治疗抗PD1（600244）抗性肿瘤，这些肿瘤已失去主要组织相容性复合物I类（见142800）分子的表面表达。Zhou等人（2020）得出的结论是，他们的结果强调了IL18途径用于免疫治疗干预的潜力，并表明IL18BP是主要的治疗障碍。

参与冠状动脉疾病

Mallat等（2001）检查了通过动脉内膜切除术取出的稳定和不稳定的人颈动脉粥样硬化斑块中IL18的存在，发现与正常对照动脉相比，IL18在动脉粥样硬化斑块中高表达，并且主要位于斑块巨噬细胞中。有症状（不稳定）斑块中的 IL18 mRNA 水平显着高于无症状（稳定）斑块。Mallat et al.（2001）认为IL18在动脉粥样硬化斑块不稳定导致急性缺血综合征中起主要作用。

在一项对 1,229 名患有冠状动脉疾病的患者进行的前瞻性研究中，Blankenberg 等人（2002）测量了 IL18 和其他炎症标志物的基线血清浓度。在随访期间（中位3.9年）发生致命性心血管事件的患者中位血清IL18水平显着高于没有发生致命性心血管事件的患者。调整潜在的混杂因素后，这种关系仍然存在，并且在稳定型心绞痛和基线不稳定型心绞痛患者中都观察到了这种关系。Blankenberg et al.（2002）得出结论，无论入院时的临床状态如何，血清IL18都是冠状动脉疾病患者心血管原因死亡的强有力的孤立预测因子。

Blankenberg 等人（2003）对 50 至 59 岁健康欧洲男性进行了 5 年随访，评估了 IL18 基线血浆水平与随后冠状动脉事件发生率之间的关系。335 名患有冠状动脉事件的欧洲男性的 IL18 基线水平显着高于 670 名年龄匹配的对照组（p = 0.005）。在所有模型中，IL18 对脂质或其他炎症标志物风险的预测做出了孤立贡献。

土拉热弗朗西斯菌是兔热病的病原体和潜在的生物危害威胁，它逃避免疫反应，包括通过脂多糖受体 TLR4（603030）的先天反应，从而增加其毒力。Huang等人（2010）删除了细菌的ripA基因，发现小鼠巨噬细胞和人类单核细胞系响应突变体产生大量炎症细胞因子TNF、IL18和IL1B。IL1B和IL18的分泌依赖于PYCARD（606838）和CASP1，而MYD88（602170）是炎症细胞因子合成所必需的。ripA 表达恢复的补充菌株恢复了免疫逃避，并激活了 MAP 激酶 ERK1（MAPK3；601795）/ERK2（MAPK1; 176948）、JNK（见601158）和p38（MAPK14；600289）。这些 MAPK 的药理学抑制减少了 ripA 缺失突变体对细胞因子的诱导。感染突变体的小鼠比感染野生型活疫苗株的小鼠表现出更强的 Il1b 和 Tnfa 反应。Huang et al.（2010）的结论是，F. tularensis ripA 基因产物通过抑制 MAPK 通路和规避炎症反应发挥作用。

▼ 分子遗传学

Tiret等人（2005）对1,288名冠状动脉疾病患者的IL18、IL18R1（604494）、IL18RAP（604509）和IL18BP（604113）基因的22个多态性进行了基因分型，这些患者的随访中位时间为5.9年。基线 IL18 水平可以预测头 4 年内发生的心血管死亡，但不能预测以后的死亡。调整心血管危险因素后，IL18 基因的单倍型与 IL18 水平和心血管死亡率相关；对基线 IL18 水平的调整消除了这种关联。Tiret等人（2005）得出结论，IL18基因的变异影响IL18的循环水平和冠状动脉疾病患者的临床结果。

关联待确认

Lee等人（2007）报道了IL18 105A-C SNP的105A等位基因在中国类风湿性关节炎（RA；RA；180300）患者与对照组进行比较。105A 纯合子患类风湿性关节炎的相对风险更高。

Sanchez et al.（2009）选择了跨越IL18基因的9个SNP，并对一组孤立的752例西班牙系统性红斑狼疮（SLE；SLE；152700）患者和 595 名西班牙对照。一个-1297T-C SNP（rs360719）在多次测试的校正中幸存下来，并在来自意大利和阿根廷的2个病例对照复制队列中进行了基因分型。风险C等位基因的综合分析仍然显着（合并优势比= 1.37，95％CI 1.21-1.54，校正p = 1.16 x 10（-6））。携带风险-1297C等位基因的个体中IL18 mRNA的相对表达显着增加；此外，-1297C等位基因为转录因子OCT1（POU2F1；164175）。Sanchez et al.（2009）提出rs360719变异可能在SLE易感性和IL18表达中发挥作用。

▼ 动物模型

Rothe等（1997）得出结论：IGIF在NOD小鼠中表达异常调节，与糖尿病的发生密切相关。他们表明，Igif 基因在 Idd2 间隔内对应到小鼠染色体 9，因此是 Idd2 糖尿病易感基因的候选基因。

Okamoto et al.（2000）表明Il18对慢性移植物抗宿主病（GVHD；GVHD）的发展具有保护作用。参见 614395）。Reddy等人（2001）利用小鼠骨髓移植（BMT）模型表明，阻断Il18会加速急性GVHD死亡率。相反，Il18 给药降低了血清 Tnf 和脂多糖水平，减少了肠道病理，减弱了早期供体 T 细胞扩增，增加了 Fas（TNFRSF6; 134637）在供体 T 细胞中表达和凋亡，并提高存活率。对于 Fas 缺陷或 Ifng 敲除的供体小鼠，Il18 不能保护 BMT 受体免受急性 GVHD 的影响。Reddy等人（2001）得出结论，IL18通过以IFNG依赖性方式增强BMT后早期FAS介导的供体T细胞凋亡来调节急性GVHD。

Konishi等人（2002）在转基因小鼠中表明，在特定的无病原体条件下，IL18孤立于IgE/Stat6（601512），有助于特应性皮炎样炎症性皮肤病变的自发发展。IL18的过度释放引发了特应性皮炎样炎症，而白细胞介素1-α（IL1A；147760）。

小鼠狼疮样自身免疫综合征（lpr）的特点是进行性淋巴结肿大和自身抗体产生，导致肾衰竭早期死亡。T辅助淋巴细胞的激活是这些小鼠疾病发病机制中的事件之一，也可能是人类系统性红斑狼疮（SLE；152700）。在T辅助淋巴细胞依赖性细胞因子中，干扰素-γ在异常细胞激活和lpr疾病的致命发展中起着关键作用。IL18 是 T 淋巴细胞和 NK 细胞中 IFN-γ 的诱导剂，可能会导致这种疾病，因为来自 lpr 小鼠的细胞对 Il18 高度敏感并表达高水平的 Il18。为了评估Il18对动物模型发病机制的贡献，Bossu等人（2003）尝试体内抑制Il18。通过重复施用编码鼠类Il18前体的cDNA，对年轻的lpr小鼠进行针对自体Il18的疫苗接种。接种疫苗的小鼠产生针对鼠IL18的自身抗体，并表现出自发性淋巴细胞增殖和IFN-γ产生显着减少，以及肾小球肾炎和肾损伤减少。此外，接种抗-IL18疫苗的小鼠的死亡率显着延迟。Bossu et al.（2003）得出结论，IL18在lpr小鼠自身免疫综合征的发病机制中起重要作用，降低IL18活性可能是自身免疫性疾病的治疗策略。

Van Der Sluijs et al.（2005）发现，与野生型小鼠相比，Il18 -/- 小鼠从流感病毒感染中恢复后，肺部病毒载量较低，体重增加较多。Ifng水平没有检测到差异，但Il18 -/- 小鼠的Tnf和Mcp1（CCL2；158105）。在用致死剂量的流感攻击后，野生型和Il18 -/- 小鼠之间的死亡率没有差异。Van Der Sluijs et al.（2005）得出结论，流感感染后肺部IL18上调，IL18缺乏与病毒清除加速和CD4（186940）阳性T细胞活化增强有关。

Netea et al.（2006）指出，与其他促炎细胞因子相比，细胞内存在一个组成型的 pro-IL18 库。CASP1 裂解 pro-IL18 后，血液和组织中高浓度的 IL18BP 使 IL18 生物活性保持平衡。2 型 IDDM（125852）、肥胖或多囊卵巢综合征患者的 IL18 浓度升高（参见 184700）。Netea等（2006）发现，与野生型同窝小鼠相比，缺乏Il18的小鼠在3月龄后体重明显增加，并表现出肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常和动脉粥样硬化。体重增加与体脂、食物摄入量、葡萄糖、胰岛素、胰高血糖素、胆固醇和瘦素（LEP；LEP；164160）。对各种器官的组织学分析显示，突变小鼠的胰岛大小仅增加。瘦素给药或脑内而非静脉内给药重组 Il18 减少食物摄入。腹腔注射重组IL18可通过激活Il18 -/- 小鼠的Stat3（102582）磷酸化来恢复胰岛素敏感性并纠正高血糖。Il18r -/- 和 Il18bp 转基因小鼠具有与 Il18 -/- 小鼠相似的表型。Netea et al.（2006）得出结论，IL18在能量摄入和胰岛素敏感性的稳态中具有重要作用。

Nowarski et al.（2015）发现小鼠肠上皮细胞中Il18或Il18r1的缺失可以保护小鼠免受右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎和粘膜损伤。相比之下，Il18bp（Il18 的负调节因子）的缺失会导致与成熟杯状细胞损失相关的严重结肠炎。通过删除上皮细胞中的 Il18r1，可以将 Il18bp -/- 小鼠从结肠炎和杯状细胞丧失中拯救出来。将 Il18 与 DSS 一起给予野生型小鼠可抑制杯状细胞的成熟，而杯状细胞的成熟先于疾病表现。Nowarski et al.（2015）得出结论，肠上皮细胞中的IL18信号控制结肠炎的严重程度。

Wynn et al.（2016）发现，Il18 -/- 新生小鼠对多种微生物败血症具有高度保护，而补充 Il18 则可增加败血症或内毒素血症的致死率。致死率的增加取决于Il1r1（147810）信号的增强，而不是适应性免疫。对患有脓毒症的人类新生儿进行的转录组分析显示，IL18、IL18R1 和 IL18RAP 水平升高，通路分析确定了 IL17R（IL17RA；IL17RA；IL17R）的作用。605461）。在小鼠中，固有层和肺实质细胞产生的血浆Il17a（603149）在暴露于Il18和脓毒症后显着扩增。抗-Il17ra阻断或Il17a缺失消除了Il18对小鼠脓毒症死亡率的有害影响。Wynn et al.（2016）得出结论，IL17A是新生儿败血症中IL18介导的损伤的效应器，并提出破坏组织破坏性IL18-IL1-IL17A轴可能是改善新生儿败血症结局的治疗方法。