布歇-诺豪瑟综合症; BNHS

BOUCHER-NEUHAUSER 综合症

Boucher-Neuhauser 综合征（BNHS）是由染色体 19p13 上的 PNPLA6 基因（603197）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Boucher-Neuhauser 综合征（BNHS）是一种常染色体隐性遗传疾病，其典型特征为脊髓小脑共济失调、低促性腺激素性性腺功能减退症和脉络膜视网膜营养不良导致的视力障碍三联征。发病年龄各不相同，但大多数患者在生命的头十年内出现一种或多种症状。脉络膜视网膜营养不良可能并不总是存在。BNHS 是与 PNPLA6 基因突变相关的一系列神经退行性疾病的一部分，其中还包括痉挛性截瘫 39（SPG39；612020）（Synofzik 等人的总结，2014）。

另见戈登霍姆斯综合征（GDHS；212840），由RNF216基因（609948）突变引起，其特征还包括小脑性共济失调和低促性腺激素性性腺功能减退症的结合。

▼ 临床特征

Neuhauser 和 Opitz（1975）描述了一个亲属，其中有 2 个兄弟和 2 个姐妹，其父母是远房表亲，患有小脑性共济失调，与低促性腺激素性性腺功能减退症有关。3 名同胞小脑性共济失调的发病时间为 12 至 20 ，第四名同胞的小脑性共济失调发病时间为 30 多岁。促性腺激素减退症表现为第二性征缺失、性欲减退、性欲缺失和不孕。Limber 等人（1989）对 Neuhauser 和 Opitz（1975）描述的家庭进行了跟踪，并证明受影响的成员患有一种综合征，除了脊髓小脑性共济失调和低促性腺激素性性腺功能减退症之外，还包括脉络膜视网膜营养不良。Limber等人（1989）还报告了另一个家庭，其中的兄弟姐妹患有小脑性共济失调、促性腺激素性性腺功能减退症和脉络膜营养不良，并指出Boucher和Gibberd（1969）在2名受影响的患者中报告了该三联征的早期例子。姐妹。Limber等人（1989）认识到脊髓小脑性共济失调、低促性腺激素性性腺功能减退症和脉络膜视网膜营养不良是一种自主性单基因疾病，并将其称为 Boucher-Neuhauser 综合征。

Fok等人（1989）报道了一名中国男性患有小脑性共济失调、低促性腺激素性性腺功能减退症和视乳头周围变性并伴有脉络膜视网膜萎缩。

Baroncini et al.（1991）描述了受影响的兄弟。对已报告病例的回顾表明，神经系统体征通常在青春期或成年早期（范围从幼儿期到四十几岁）出现，并且缓慢进展或非进展，而眼科表现的发病年龄从一岁到六岁不等。生命的十年和进展的显着变化。

Salvador et al.（1995）报道了一位患有这种疾病的 39 岁女性的眼科发现。尽管在 17 岁时就出现了初潮，并且通过注射激素形成了第二性征，但青春期却被推迟了。4年后停药后月经停止。28岁时，患者出现平衡进行性恶化，32岁时，出现扫视性言语和意向性震颤。MRI 显示小脑半球弥漫性萎缩。37岁时开始视力逐渐丧失和畏光。检眼镜检查显示双眼后极部和中周部视网膜色素上皮和脉络膜毛细血管广泛萎缩改变。

Rump 等人（1997）描述了来自非近亲家庭的 2 名患有这种疾病的同胞，并回顾了 17 个先前报告的病例。Rump et al.（1997）认为除了脉络膜视网膜营养不良、低促性腺激素性性腺功能减退症和脊髓小脑性共济失调三联征之外，还存在其他特征可能提示不同的诊断。他们还指出，神经系统症状的出现可能会延迟到三十，并且性质可能会有所不同，因此使诊断变得困难。

Synofzik et al.（2014）报道了 4 名巴西同胞，由近亲父母出生，患有 Boucher-Neuhauser 综合征。所有患者在出生后 3 年内均因脉络膜视网膜营养不良而出现视力障碍。不伴痉挛的步态共济失调在 6 至 7 岁左右出现。所有患者还患有低促性腺激素性性腺功能减退症，包括女性原发性闭经。其他特征包括远端肌肉萎缩、反射减退和轻度认知障碍。脑部核磁共振显示脑桥和小脑萎缩，还有一个小垂体。截至报告发布时，患者年龄在 48 岁至 56 岁之间。还确定了来自另外 3 个 BNHS 家庭的 5 名患者，在报告发布时所有这些患者都是成年人。表型有所不同：在一个意大利家庭中，一名姐妹在 12 岁时因脉络膜视网膜营养不良而出现视力障碍，而另一名姐妹在 6 岁时出现步态共济失调，但从未发展为脉络膜视网膜营养不良。两人都有轻度认知障碍、低促性腺激素性性腺功能减退症和痉挛症状。在一个巴西家庭中，两兄弟在六岁时出现步态共济失调，后来被发现患有脉络膜视网膜营养不良和低促性腺激素性性腺功能减退症。两人都有正常的认知。一名委内瑞拉患者在 14 岁时被发现出现青春期延迟和视力障碍；20 岁左右出现步态共济失调。他没有认知障碍或痉挛。一名来自第四个家庭的法国男子在 14 岁时出现青春期延迟，并在 30 岁时出现步态共济失调。他没有脉络膜视网膜萎缩，临床诊断为戈登霍姆斯综合征（212840）。

Topaloglu等人（2014）报道了来自3个无关家庭的6名患有青春期衰竭和共济失调的患者，他们携带PNPLA6基因双等位基因突变。Rump 等人（1997）之前曾报道过其中一个具有荷兰血统的家庭。另外两个家庭是土耳其人。所有患者均患有原发性青春期衰竭，伴有不同程度的步态不稳和构音障碍。所有人都有正常的嗅觉。土耳其患者没有眼科特征，这表明在 PNPLA6 突变患者中并不总是观察到此类特征。

▼ 遗传

Baroncini et al.（1991）认为这种疾病为常染色体隐性遗传，因为曾在同胞中报告过病例，其父母未受影响，并且在 1 例中发现了近亲结婚；男性和女性同样受到影响。

▼ 分子遗传学

Synofzik等人（2014）在来自4个不相关的Boucher-Neuhauser综合征家族的9名患者中鉴定出PNPLA6基因纯合或复合杂合突变（参见例如603197.0004-603197.0008）。所有突变都发生在高度保守的残基处，预计会破坏蛋白质功能，但尚未对变体进行体外功能研究。前 2 个家族的突变是通过全外显子组测序发现的，而后 2 个家族的突变是通过对另外 4 个患有该疾病的家族的 PNPLA6 基因直接测序发现的。来自第五个家庭的一名没有脉络膜视网膜病变的患者也携带双等位基因 PNPLA6 突变。

Topaloglu等人（2014）在来自3个无关BNHS家族的6名患者中鉴定出PNPLA6基因纯合或复合杂合突变（参见例如603197.0011-603197.0012）。Rump 等人（1997）之前曾报道过其中一个家庭。通过纯合性作图和全外显子组测序发现第一家族的突变；通过对另外 5 个家族的 PNPLA6 基因进行直接测序，发现了后续突变。这些突变未能挽救因 Pnpla6 缺失而导致的果蝇神经退行性“Sws”空泡化表型。抑制小鼠促性腺激素细胞系中的 NTE 活性可抑制 GNRH（152760）刺激的黄体生成素（LH）胞吐作用，但不影响 GNRH 受体（GNRHR）；138850）信号或LH-β（LHB; 152780）合成。研究结果与导致功能丧失的突变一致。一些患者没有脉络膜视网膜病变，这一发现更符合戈登霍姆斯综合征的临床诊断；Topaloglu et al.（2014）指出GDHS和BNHS在表型上相关。