角蛋白 8，II 型；KRT8

K8
KB8 细胞角蛋白 8；CK8；CYK8

HGNC 批准的基因符号：KRT8

细胞遗传学定位：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:52,897,191-52,949,860（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

角蛋白8是II型角蛋白（Moll et al., 1982）。Endo A 相当于鼠标。Endo B，相当于人角蛋白18（148070），一种I型角蛋白，与Endo A共表达；这两个似乎是小鼠发育过程中第一个表达的中间丝（IF）蛋白（Jackson et al., 1980）。Yamamoto等人（1990）研究了来自胎盘的细胞角蛋白8的全长cDNA。他们确定了细胞角蛋白 8 mRNA 在各种胎儿组织和不同胎龄胎盘中的分布。

Krauss 和 Franke（1990）从基因组文库中克隆了细胞角蛋白 8。从外显子序列推导的485个氨基酸的蛋白质的计算分子量约为53.5 kD。CK8 与相应的牛、小鼠和爪蟾蛋白显示出很强的同源性。人和小鼠 CK8 在 N 端头结构域中具有约 82% 的同一性，在 α 螺旋杆结构域中具有 95% 的同一性，在 C 端尾部中具有 67.5% 的同一性。

▼ 基因功能

He et al.（2002）证明可溶性解聚的 K8 子单元被 c-Jun N 末端激酶（JNK1；JNK1；ser73）磷酸化。601158）刺激结肠癌细胞中的促凋亡细胞因子受体Fas（134637）。K8 在暴露于紫外线后也被磷酸化。免疫共沉淀研究表明，JNK 直接与 K8 相互作用，并且 K8 能够隔离大量的 JNK 54-kD 亚型。JNK 与 K8 的关联与 JNK 磷酸化内源性 c-Jun 的能力下降相关（参见 165160）。He et al.（2002）假设K8磷酸化可以调节JNK信号和/或角蛋白动力学。Ku et al.（2002）报道了p38丝裂原激活蛋白激酶（MAPK14；MAPK14；600289）。p38 MAPK 与转染的幼仓鼠肾细胞中的 K8/K18 复合物相关，在 ser73 上磷酸化 K8，并在体外与 K8 特异性结合。Ku et al.（2002）指出K1（139350.0002）中leu160突变为pro会导致表皮松解性角化过度（113800）。K8 中的类似突变导致 K8 过度磷酸化，这是由于除了 Ser73 的磷酸化之外，还有 Ser70 的新磷酸化，以及在磷酸酶抑制剂冈田酸存在下角蛋白丝塌陷。

▼ 基因结构

Krauss和Franke（1990）确定CK8基因含有8个外显子，而不是所有其他II型细胞角蛋白中的9个外显子，因为缺乏内含子5，并且该基因跨度超过8.8 kb。5-prime侧翼区包含一个TATA框、1个SP1（189906）基序和一个与CK8基因方向相反的Alu样序列。内含子1较长（约2.5 kb），包含3个SP1位点，1个AP1（见165160）位点，以及另一个与CK8方向相同的Alu元件。

▼ 测绘

单层上皮的角蛋白 8 和 18 在组织表达和调节方面与复层上皮的角蛋白不同。Waseem et al.（1990）利用PCR研究来自体细胞杂交体的DNA，在染色体12上定位了角蛋白8的单个活性基因。该染色体包含多个II型角蛋白基因以及角蛋白18（I型角蛋白）的基因与角蛋白 8 共表达。角蛋白对的两个成员在单个染色体上的这种位置在角蛋白基因中是唯一的；这与角蛋白 8 和 18 可能比高度分化的上皮细胞的角蛋白更接近祖先基因的假设是一致的。

▼ 分子遗传学

大约10%接受肝移植的患者患有隐源性肝病。在动物模型中，肝细胞中杂聚角蛋白 8 和 18 的缺失或突变角蛋白的存在会导致或促进肝病。Ku等人（1997）在28名隐源性肝硬化患者中的1名中证实角蛋白18（148070.0001）存在种系突变（见215600）。Ku 等人（2001）筛查的 55 名隐源性肝病患者中，有 5 名不相关的患者角蛋白 8 基因发生突变，这似乎使他们易患该病。3名患者在高度保守的甘氨酸处发生gly61至cys突变（148060.0001），另外2名患者在高度保守的甘氨酸处发生tyr53至his突变（148060.0002）。在患有其他形式的肝病的患者或随机选择的患者中未检测到这些突变。在转染细胞中，当细胞暴露于氧化应激时，gly61 到 Cys 的突变限制了角蛋白丝的重组。相比之下，当转染细胞暴露于热或冈田酸应激时，tyr53-to-his 突变会使角蛋白丝不稳定。

Ku等人（2003）继观察隐源性肝硬化患者中发现KRT8和KRT18突变后，研究了角蛋白突变在非隐源性肝硬化中的作用以及普通人群中角蛋白突变的发生率。结果表明，K8 和 K18 可能是发生隐源性和非隐源性肝病的易感基因。他们研究了 314 名原发性非隐源性肝硬化患者的肝外植体，并将结果与 349 名血库志愿者进行了比较。在 11 名孤立的胆道闭锁、乙型/丙型肝炎、酗酒、原发性胆汁性肝硬化和暴发性肝炎患者中发现了 7 种独特的 K8/K18 突变。11 名患者中有 7 名具有先前描述的隐源性肝硬化患者的突变：gly61 至 cys（G61C；148060.0001），tyr53到他的（Y53H; 148060.0002），以及his127至leu（H127L; 148070.0001）。在 349 个血库对照样本中，只有 1 个包含 tyr53-his 突变，1 个包含 gly61-to-cys 突变。有角蛋白突变的肝脏有细胞质丝状沉积，而无突变的肝脏则较少出现（P = 0.03）。

Halangk 等人（2004）研究了 1,667 名患有各种肝病（包括肝硬化）的患者和 679 名健康对照者中 KRT8 基因中 G61C 和 Y53H 突变的频率。G62C 变异在 27 名患者（1.6%）和 12 名对照者（1.8%）中发现。在 2 名患者（0.1%）和 1 名对照者（0.1%）中发现了 Y53H 变异。Halangk等人（2004）得出结论，KRT8基因突变不会诱发慢性肝病，包括隐源性肝硬化。

▼ 动物模型

Casanova等人（1999）培育了表达人类KRT8基因的小鼠，导致单上皮中角蛋白的含量适度增加。这些小鼠表现出进行性外分泌胰腺改变，包括腺泡结构发育不良和丧失、腺泡再分化为导管细胞、炎症、纤维化和外分泌被脂肪组织替代，以及细胞增殖和凋亡增加。该表型与报道的表达显性失活突变型 TGF-β II 型受体（TGFBR2；）的转基因小鼠的表型非常相似。190182）。Casanova等人（1999）表明这些Tgfbr2突变小鼠的KRT8/KRT18水平也升高。结果表明，简单的上皮角蛋白在外分泌胰腺稳态的调节中发挥着相关作用，并支持了这样的观点：体内正常调节角蛋白表达的机制的破坏可能与炎症和肿瘤性胰腺疾病有关。

Jaquemar et al.（2003）确定，在遗传敏感的K8-null小鼠胚胎中观察到的致死率是由于滋养层巨细胞层被破坏，而滋养层巨细胞层通常在母体和胚胎区室之间形成屏障。在蜕膜囊和顶叶卵黄囊之间发现大量母血出血。母体肿瘤坏死因子（TNF；191160）和TNF受体（见191190）导致了致死率。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体

KRT8、GLY61CYS

该变异体以前的标题为“CIRRHOSIS, CRYTOGENIC OR NONCRYPTOGENIC, SUCEPTIBILITY TO”，根据 Halangk 等人（2004）的研究结果，已被重新分类为意义不明的变异体。

Ku等（2001）在55例隐源性肝硬化患者中的3例（见215600）中发现角蛋白8基因存在gly61-to-cys（G61C）错义突变。

Ku等（2003）在少数非隐源性肝硬化患者中发现G61C突变，并得出结论该突变导致非隐源性肝硬化易感性。

Halangk 等人（2004）研究了 1,667 名患有各种肝脏疾病（包括肝硬化）的患者和 679 名健康对照者的 KRT8 基因中 G61C 变异的频率。G62C 变异在 27 名患者（1.6%）和 12 名对照者（1.8%）中发现。Halangk et al.（2004）得出结论，G61C 变异不会诱发慢性肝病，包括隐源性肝硬化。

.0002 重新分类 - 意义未知的变体

KRT8、TYR53HIS

该变异原名为“CIRRHOSIS, CRYPTOGENIC”，根据 Halangk 等人（2004）的研究结果，已被重新分类为意义不明的变异。

Ku等（2001）在55例隐源性肝硬化患者中的2例（见215600）中发现KRT8基因中存在tyr53到his（T53H）的错义突变。

Halangk 等人（2004）研究了 1,667 名患有各种肝病（包括肝硬化）的患者和 679 名健康对照者中 KRT8 基因中 Y53H 变异的频率。在 2 名患者（0.1%）和 1 名对照者（0.1%）中发现了 Y53H 变异。Halangk等人（2004）得出结论，Y53H变异基因不会诱发慢性肝病，包括隐源性肝硬化。