β-1,3-葡萄糖醛酸转移酶 3；B3GAT3
葡萄糖醛酸基转移酶I；GLCATI
HGNC 批准的基因符号：B3GAT3
细胞遗传学定位：11q12.3 基因组坐标（GRCh38）：11:62,615,296-62,621,986（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
基于大鼠Glcatp（B3GAT1；B3GAT1；）序列，使用简并引物进行PCR。Kitakawa等人（1998）通过筛选胎盘cDNA文库，获得了编码B3GAT3的cDNA，并将其命名为GLCATI（151290）。推导的 335 个氨基酸的 II 型跨膜蛋白与大鼠 Glcatp 43% 相同，具有潜在的 N-糖基化位点和与其跨膜区域相邻的富含脯氨酸的结构域。可溶性 B3GAT3 的功能分析表明它是一种糖丝氨酸特异性葡萄糖醛酸转移酶。
Kitakawa等人（2001）通过Northern印迹分析发现，1.5-kb B3GAT3转录物普遍表达，在脑、胎盘和肝脏中表达量最高，在心脏、肺、骨骼肌、肾和胰腺中表达量较低。
Baasanjav et al.（2011）对相应的小鼠组织进行逆转录酶定量PCR，证明了B3GAT3在心脏、主动脉、骨和成骨细胞中的表达。此外，B3GAT3蛋白存在于人主动脉中。
▼ 基因结构
Kitakawa等人（2001）确定B3GAT3基因全长7kb，包含5个外显子。启动子区域的序列分析揭示了几个转录因子的 2 个假定起始位点和共有结合位点。
▼ 测绘
Kitakawa等（2001）通过原位杂交将B3GAT3基因定位到染色体11q12-q13。他们将 B3GAT3 假基因对应到染色体 3。
▼ 基因功能
通过 HeLa 细胞的敲除筛选，Guo 等（2022）鉴定出 SLC35B2（610788）、SCARB2（602257）和 B3GAT3 是促进肠道病毒 71（EV71）感染的宿主因子。敲除SCARB2、SLC35B2或B3GAT3可对EV71感染提供强有力的保护，而重新引入SCARB2、SLC35B2或B3GAT3可恢复敲除细胞中EV71的感染性。病毒结合和内化测定表明，SLC35B2 和 B3GAT3 对于病毒进入中 EV71 的附着和内化至关重要。SCARB2 在附着和内化中发挥相对较小的作用，但它似乎在病毒脱壳步骤中发挥至关重要的作用。进一步分析表明，宿主硫酸化对于 EV71 进入至关重要，并且 SLC35B2 可以充当宿主硫酸化的重要调节剂。硫酸乙酰肝素在 EV71 感染中发挥重要作用，一些酪氨酸硫酸化蛋白也参与其中。作为支持，SCARB2被发现在多个酪氨酸残基处被硫酸化，并且其酪氨酸硫酸化对于EV71感染至关重要。
▼ 分子遗传学
阿拉伯联合酋长国的一个近亲家庭，7名同胞中有5名患有多发性关节脱位、身材矮小、颅面畸形和先天性心脏缺陷，对应到染色体11q12（JDSCD；Baasanjav et al.（2011）对30个功能候选基因进行了测序，并鉴定了B3GAT3基因中高度保守残基（R277Q; 245600）的错义突变的纯合性。606374.0001）因家庭疾病而分离。功能研究显示，与对照组相比，突变型成纤维细胞的葡萄糖醛酸转移酶活性显着降低，并且患者成纤维细胞的所有 3 种 O-聚糖化蛋白聚糖水平均降低。
von Oettingen 等人（2014）在一名患有关节松弛和多发性脱位、身材矮小、面部畸形和心脏异常的 5 岁阿联酋男孩中鉴定出 B3GAT3 基因中 R277Q 突变的纯合性。Von Oettingen 等人（2014）指出，他们的患者表现出额外的特征，扩大了与 B3GAT3 突变相关的表型。
Budde等人（2015）在一个患有骨发育不良、关节脱位和11q不成比例身材矮小的印尼大型近亲亲属中鉴定出B3GAT3基因（P140L；P140L；606374.0002），与家庭中的疾病完全隔离。
Jones等人（2015）对一名患有多发性骨折、严重骨质减少、关节挛缩和心血管异常等严重表型的1岁墨西哥男孩的候选基因B3GAT3进行了测序，并鉴定出纯合性错义突变（G223S；606374.0003）。
在 2 名患有所有长骨缩短、多发关节脱位和挛缩以及颅面畸形特征的同胞中，Byrne 等人（2020）鉴定了 B3GAT3 基因突变的复合杂合性（R169W, 606374.0004 和 R225X, 606374.0005），这些突变与疾病。两种突变均显示出降低葡萄糖醛酸转移酶活性，其中 R225X 变体在功能上无效。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 多发性关节脱位、身材矮小、颅面畸形伴先天性心脏缺陷
B3GAT3，ARG277GLN
近亲家庭5名同胞患有多发性关节脱位、身材矮小、颅面畸形、先天性心脏缺陷（JDSCD；Baasanjav et al.（245600），Baasanjav et al.（2011）鉴定了B3GAT3基因外显子4中830G-A转变的纯合性，导致GlcA结合域中高度保守的残基处arg277到gln（R277Q）的取代。该突变在家族中随疾病分离，在 294 个群体匹配的染色体或来自柏林献血者的 850 个染色体中未发现。患者成纤维细胞的葡萄糖醛酸转移酶活性显着降低，仅为年龄匹配对照水平的 3% 至 5%。此外，患者成纤维细胞中硫酸皮肤素（参见 125255）、硫酸软骨素（参见 155760）和硫酸乙酰肝素（参见 142460）蛋白聚糖的水平降低，表明接头合成的缺陷影响了所有 3 个 O-聚糖化蛋白聚糖系。
von Oettingen 等人（2014）在一名患有关节松弛和多发性脱位、身材矮小、面部畸形和心脏异常的 5 岁阿联酋男孩中鉴定出 B3GAT3 基因中 R277Q 突变的纯合性。该患者表现出先前报道的具有 R277Q 突变的阿联酋家族中不存在的其他特征（Baasanjav et al., 2011），包括发育迟缓、屈光不正、牙齿缺陷、寰枢椎和枕骨不稳定、鸡胸和皮肤异常。
.0002 多发性关节脱位、身材矮小和颅面畸形，无先天性心脏缺陷
B3GAT3、PRO140LEU
来自印度尼西亚一个大型近亲亲属的 2 个同胞的 8 名受影响个体患有骨发育不良、关节脱位、颅面畸形和身材不成比例的矮小（JDSCD；245600），Budde et al.（2015）鉴定了 B3GAT3 基因中 c.419C-T 转变的纯合性，导致在供体底物结合位点内的高度保守残基处由 pro140 替换为 leu（P140L）催化域。该突变在家族中随疾病分离，并且在 350 个种族匹配的对照染色体中未发现。HEK293细胞中的功能分析表明，P140L突变体的葡萄糖醛酸转移酶活性显着降低，约为野生型活性的10%，并且类淋巴母细胞中的GlcAT-I活性测定证实与对照相比，患者细胞中的活性显着降低。采用流式细胞仪分析蛋白多糖硫酸软骨素（CS; 见155760）、硫酸乙酰肝素（HS；见 142460）在类淋巴母细胞表面表达表明，与年龄和性别匹配的对照相比，患者平均只有 56% 的 CS 链和 82% 的 HS 链。此外，HPLC分析表明CS、HS和硫酸皮肤素（DS；与对照组相比，所有患者的淋巴母细胞中的细胞级分链均一致且显着减少（参见 301870）。Budde et al.（2015）指出，来自一个同胞的患者比来自另一个同胞的患者受到的影响更严重，因此认为同胞之间的差异可能是由于影响表型表达的修饰基因所致。
.0003 多发性关节脱位、身材矮小、颅面畸形伴先天性心脏缺陷
B3GAT3、GLY223SER
一名 1 岁墨西哥男孩，患有多处骨折、严重骨质减少、关节挛缩、桡尺骨性骨联、面部畸形和心血管异常（JDSCD；245600），Jones et al.（2015）鉴定了B3GAT3基因中c.667G-A转变的纯合性，导致gly223到ser（G223S）的取代。该突变存在于 ExAC 浏览器中 119,290 个等位基因中的 1 个中。由于该患者的表型比其他 B3GAT3 突变患者的表型更为严重，因此作者进行了外显子组测序，但没有发现任何其他致病突变。
.0004 多发性关节脱位、身材矮小和颅面畸形，无先天性心脏缺陷
B3GAT3、ARG169TRP
最初由 Yap 等（2016）报道的来自澳大利亚家庭（家庭 1）的 2 名同胞，患有所有长骨缩短、多关节脱位和挛缩、颅面畸形（JDSCD；245600），Byrne et al.（2020）鉴定了 B3GAT3 基因中 c.505C-T 转换（c.505C-T, NM_012200.3）的复合杂合性，导致 arg169-to-trp（R169W）取代高度保守的残基，以及c.673C-T转换，导致arg225-to-ter（R225X; 606374.0005）替代。两名患者均已死亡：男婴在妊娠16周时死于宫内，女婴在6个月大时因呼吸功能不全而死亡。他们未受影响的父母和两个未受影响的兄弟均具有其中一种突变的杂合子，而未受影响的姐妹则不携带任何一种突变。两种变体都存在于gnomAD数据库中，仅具有杂合性且次要等位基因频率较低（0.001%）。转染 HEK293T 细胞的功能分析显示，R169W 变体的酶活性显着降低；R225X 变体未检测到酶活性。与对照组相比，患者成纤维细胞的葡萄糖醛酸转移酶活性也显着降低。对患者成纤维细胞进行的细胞 ELISA 分析显示硫酸软骨素（CS）和硫酸皮肤素（DS）存根抗体减少，表明细胞表面和细胞外基质中的 CS 和 DS 链数量显着减少。
.0005 多发性关节脱位、身材矮小和颅面畸形，无先天性心脏缺陷
B3GAT3、ARG225TER
讨论 B3GAT3 基因中的 c.673C-T 转换（c.673C-T, NM_012200.3），导致 arg225-to-ter（R225X）取代，在 2 个同胞的复合杂合状态中发现所有长骨缩短、多关节脱位和挛缩以及颅面畸形（JDSCD；245600），Byrne 等人（2020），参见 606374.0004。
