博利-博伊科特-因尼斯综合征；BBIS

小头畸形、智力低下、面容独特，伴有心脏和泌尿生殖系统畸形

在此条目中使用数字符号（#）是因为有证据表明 Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS）是由染色体 16p13 上的 THOC6 基因（615403）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Beaulieu-Boycott-Innes 综合征（BBIS）是一种常染色体隐性遗传性神经发育障碍，其特征是发育迟缓、中度至重度智力障碍和面部特征畸形。也可能存在其他发育异常，例如心脏和肾脏缺陷、男性隐睾、粘膜下腭裂和胼胝体发育不全（Beaulieu et al., 2013 和 Amos et al., 2017 总结）。

▼ 临床特征

Boycott等人（2010）描述了来自加拿大两个近亲Dariusleut Hutterite家族的两对姐妹，他们有一个遥远的共同祖先。患者发育迟缓，头围在第二百分位数，面部特征独特，包括额头高、前发际线高、眼睛深陷、睑裂短且倾斜、鼻子长、鼻小柱低垂、上颌朱红色厚。和下唇。患者还存在相对轻度的肾脏畸形，包括具有右侧双收集系统的马蹄肾、单侧肾发育不全以及反复尿路感染。1 对姐妹也有心脏缺陷，其中 1 名姐妹患有动脉导管未闭和膜周室间隔缺损并伴有左向右分流，另一名姐妹患有肌性室间隔缺损，无需干预即可闭合；另一对姐妹也患有妇科疾病，其中一位姐妹患有卵巢早衰，另一位姐妹患有子宫内膜异位症。4名患者均患有龋齿，2姐妹有牙齿咬合不正；1例患者有轻度腭咽闭合不全。Boycott et al.（2010）指出，特定的认知特征似乎是该综合征的一个特征：3 名成年患者可以达到 4 级的阅读水平，但在数学和涉及空间推理的任务中表现出极弱。

Anazi 等人（2016）描述了一名 4 岁的沙特男孩，他是远房表兄弟姐妹所生，患有 BBIS。该男孩患有肛门闭锁、睾丸未降、房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、身高和体重低于平均值2个标准差以上，头围正常（10分位数）。其他特征包括宽额头、双侧内眦赘皮、低垂的鼻小柱、薄下唇、唇下沟、尖下巴、轻度弯曲指和压倒脚趾。他的发育迟缓：1岁时坐，2岁时行走，3岁时评估时没有明显的言语。

Amos 等人（2017）描述了来自法国、伊朗和美国的 3 名无关的 BBIS 患者。3 人均患有小头畸形和智力障碍；2 人患有心脏异常，2 人患有听力损失，2 人患有牙齿异常。两人有胼胝体发育不全或发育不良。在回顾所有报告患者的临床表现时，Amos 等人（2017）注意到一种相对非特异性的表型，包括中度至重度智力障碍、轻度小头畸形至临界正常头围，以及不危及生命的先天性畸形，包括鼻中隔畸形心脏缺陷、肾结构缺陷、男性隐睾、粘膜下腭裂和胼胝体发育不全。患者共有的颅面部特征包括高额头、短的上斜睑裂、深陷的眼睛、长鼻子、长下垂的鼻小柱、下颌后缩和牙齿异常。

Accogli et al.（2018）描述了一名患有 BBIS 的意大利女孩，她的父母非近亲结婚。她出生时怀孕 39 周，胎龄较小，需要机械通气几天。体格检查显示，她的软腭较短，肛门前移，右手有扳机拇指。她还患有右髋关节脱位、左异位发育不良肾和双侧视神经发育不全。脑部核磁共振检查显示，她因导水管狭窄和小脑发育不全而患有脑积水，并伴有严重的蚓部发育不全。脊柱 MRI 显示颈椎、11 块胸椎多处分割缺陷，L5 骶骨化。16 岁时就诊时，她身材矮小，患有高促性腺激素性性腺功能减退症。她的面部特征与 BBIS 一致。作者提出，该患者的严重表型扩大了表型范围，包括脑积水伴导水管狭窄、小脑发育不全和多发椎骨异常。

Mattioli 等人（2019）报告了 2 名来自北欧的无亲属关系的 BBIS 患者。第一位患者是一名男孩，妊娠 35 周时出生，患有宫内生长受限、阴茎小、胼胝体短。他患有新生儿肌张力低下和喂养困难，并出现严重的认知障碍。他有上肢刻板印象和自闭症行为。他具有与其他 BBIS 患者一致的畸形特征。第二名患者是一名女孩，由于担心胎动，她在怀孕34周时出生。她出生时患有腭裂、小颌畸形、后鼻孔闭锁、需要结扎的动脉导管未闭以及房间隔缺损。她患有脑积水，需要进行脑室腹腔分流术。后来她出现了严重的发育迟缓。除了与 BBIS 一致的畸形特征外，她还有其他并发症，包括交替性外斜视、眼球震颤、远视、双侧感音神经性听力损失、癫痫发作、慢性肺部疾病和肺动脉高压。

▼ 遗传

Beaulieu et al.（2013）证明了 Dariusleut Hutterite 家族中 BBIS 为常染色体隐性遗传。

▼ 测绘

在 2 个相关的近亲 Dariusleut Hutterite 家族中，孤立出常染色体隐性小头畸形、发育迟缓和独特的面部特征，Boycott 等人（2010）使用血统身份方法和 SNP 微阵列分析，然后进行单倍型分析，并鉴定了一个 5.1-Mb 的最小基因。染色体 16p13.3 上的纯合区域在所有 4 名患者之间共享，而未受影响的同胞中没有一个共享。表达微阵列分析发现，与未受影响的同胞相比，有 7 个基因下调，但测序显示没有突变。对另外 8 个基因的编码区和内含子/外显子边界进行了测序，但没有发现突变。

▼ 分子遗传学

Beaulieu等人（2013）在来自Dariusleut Hutterite家族的2对患有BBIS的姐妹中发现了THOC6基因的纯合错义突变（G46R；615403.0001）。该突变是通过桑格测序和外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 NHLBI 外显子组变异服务器和 dbSNP 数据库、435 个对照外显子组或一般人群的 150 个对照中没有发现。该变异在 92 名 Dariusleut 对照中的 3% 和 120 名 Lehrerleut 对照中的 2% 中呈杂合状态。500 个 Schmiedeleut 对照中不存在它。体外功能表达研究表明该突变导致细胞内定位异常；HeLa 细胞中 THOC6 的敲低导致细胞凋亡增加。原位杂交表明该基因在发育中的斑马鱼的中脑和眼睛中高表达。在 140 名患有智力障碍和小头畸形的女性患者中未发现 THOC6 突变。

Anazi等人（2016）利用全外显子组测序，鉴定出THOC6基因中的一个纯合无义突变（R87X；615403.0002）在一个患有 BBIS 的沙特男孩身上。这种突变经桑格测序证实，在他未受影响的近亲父母中以杂合性存在。

Amos等人（2017）在来自法国、伊朗和美国的3名无关患者中鉴定出THOC6基因纯合或复合杂合突变（615403.0002-615403.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

Accogli et al.（2018）在一名患有 BBIS 的意大利女孩中鉴定出 THOC6 基因中 2 个功能丧失突变（615403.0007-615403.0008）的复合杂合性。这些突变是通过三重外显子组测序发现的，并通过桑格序列证实。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

Mattioli 等人（2019）通过对 2 名无关的 BBIS 患者进行三重外显子组测序，鉴定出 THOC6 基因中罕见单倍型的纯合性，其中包括 3 个氨基酸变化（W100R、V234L、G275D；615403.0009）由于男性患者染色体16的母亲单亲二体性，以及女性患者遗传自母亲的相同单倍型的复合杂合性和先前报道的错义变异（G19E; 615403.0009）615403.0005）继承自她的父亲。