溶质载体家族 16（单羧酸转运蛋白），成员 1；SLC16A1
单羧酸盐转运蛋白1；MCT1
HGNC 批准的基因符号：SLC16A1
细胞遗传学定位：1p13.2 基因组坐标（GRCh38）：1:112,911,847-112,956,196（来自 NCBI）
▼ 说明
SLC16A1基因编码单羧酸转运蛋白（MCT1），介导乳酸和丙酮酸跨细胞膜的运动。红细胞、肌肉、肠和肾等组织对这些底物的输入和输出很大程度上归因于质子耦合MCT的作用（Garcia et al., 1994）。
▼ 克隆与表达
Kim等人（1992）在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系中鉴定出一种突变蛋白，命名为Mev，它充当甲羟戊酸转运蛋白。通过表达克隆策略分离出相应的 cDNA，并发现其编码具有 12 个假定跨膜区域的蛋白质。克隆的突变体“甲羟戊酸转运蛋白”与其野生型祖先在第十个跨膜区域有 1 个氨基酸不同，将苯丙氨酸（野生型）变成了半胱氨酸（突变体）。对于这种显性功能获得性突变，突变细胞是杂合的。野生型 cDNA 没有引起转染细胞中甲羟戊酸转运增加的发现表明，野生型蛋白是甲羟戊酸以外的分子（即乳酸）的转运蛋白。从野生型基因转录的 mRNA 在心脏中表达水平最高。Garcia等人（1994）随后的研究表明，他们将其命名为MCT1的野生型蛋白可以转运乳酸、丙酮酸和相关的单羧酸盐。MCT1 表现出与红细胞 MCT 相似的特性，包括质子同向、跨加速和对 α-氰基肉桂酸盐的敏感性。MCT1的氨基酸序列与任何已知蛋白质的氨基酸序列都不相似，表明MCT1可能代表一类新的溶质载体（溶质载体家族16）。
Garcia等人（1994）从心脏cDNA文库中分离出与人MCT1相对应的cDNA克隆。推导的 500 个残基蛋白质与仓鼠蛋白质具有 86% 的同一性。
Ritzhaupt 等人（1998）利用 Garcia 等人（1994）分离的人心脏 MCT1 cDNA 引物，从人结肠 mRNA 中克隆了 MCT1。心脏和结肠 MCT1 cDNA 是相同的。Northern 印迹分析在回肠和结肠 RNA 中检测到 3.3 kb 的转录物。Western blot 分析在结肠腔膜囊泡中检测到表观分子质量为 40 kD 的 MCT1。
▼ 基因结构
Cuff和Shirazi-Beechey（2002）确定SLC16A1基因包含5个外显子，跨度约为44 kb。第一个外显子是非编码的，第一个内含子长度超过 26 kb。启动子区域缺少 TATA 框，但包含多个转录因子的潜在结合位点。
▼ 测绘
Garcia等人（1994）通过对人类/啮齿动物细胞杂交系组进行PCR分析并通过荧光原位杂交将SLC16A1基因定位到染色体1p13.2-p12。
▼ 基因功能
Ritzhaupt 等人（1998）使用放射性标记的乳酸检查了人和猪结肠腔膜囊泡中 L-乳酸转运蛋白的特性。在囊外 pH 值为 5.5 的向外定向阴离子梯度存在下，刺激 L-乳酸的摄取。L-乳酸转运到负载阴离子的结肠膜囊泡中似乎是通过质子激活的阴离子交换机制。L-乳酸的摄取被丙酮酸、丁酸、丙酸和乙酸竞争性抑制，但不被Cl-或SO4（2-）抑制，并且它被几种汞化合物药理抑制。基于这些发现，Ritzhaupt等人（1998）得出结论，MCT1是负责L-乳酸转运至结肠腔膜囊泡的蛋白质。
Lee等人（2012）表明，中枢神经系统中最丰富的乳酸转运蛋白MCT1（也称为SLC16A1）在少突胶质细胞中高度富集，并且该转运蛋白的破坏会在动物和细胞培养物中导致轴突损伤和神经元损失楷模。此外，在肌萎缩侧索硬化症（ALS；ALS；ALS；参见 105400），表明少突胶质细胞 MCT1 在发病机制中的作用。Lee et al.（2012）得出结论，少突胶质细胞在轴突功能和神经元存活中的作用一直难以捉摸。这项研究定义了少突胶质细胞支持神经元和轴突的新基本机制。
Birsoy等人（2013）在全基因组单倍体遗传学筛选中鉴定了对3-溴丙酮酸（3-BrPA）（一种抑制糖酵解的候选癌症药物）的耐药机制，鉴定出SLC16A1基因产物MCT1是3-溴丙酮酸（3-BrPA）的主要决定因素。 BrPA 敏感性。MCT1 对于癌细胞摄取 3-BrPA 是必要且充分的。含有大量 MCT1 蛋白的乳腺癌细胞系对 3-BrPA 敏感，而那些含有低浓度或不含 MCT1 蛋白的乳腺癌细胞系甚至对高浓度的 3-BrPA 具有抗性。SLC16A1 mRNA 水平在糖酵解癌细胞中升高最多。3-BrPA 耐药癌细胞中强制 MCT1 表达使肿瘤异种移植物对体内 3-BrPA 治疗敏感。
Morioka 等人（2018）利用 RNA 测序来表征吞噬细胞主动吞噬凋亡细胞的转录程序，识别出涉及膜转运蛋白溶质载体家族 33 个成员的遗传特征，其中表达在胞吞过程中受到特异性调节，但并非如此。在抗体介导的吞噬作用期间。Morioka et al.（2018）评估了这些溶质载体在吞噬细胞中的功能相关性，并观察到由SLC2A1（138140）介导的葡萄糖摄取启动的有氧糖酵解程序的强烈诱导，同时抑制氧化磷酸化程序。吞噬作用的不同步骤，“嗅觉”（凋亡细胞释放的寻找信号或传感因子）、“味觉”（吞噬细胞与凋亡细胞接触）和“摄入”（尸体内化），被激活不同且重叠的基因组，包括几个 SLC 基因，可促进糖酵解。SLC16A1 在摄入尸体后上调，增加了乳酸的释放，乳酸是有氧糖酵解的天然副产物。吞噬细胞内的糖酵解有助于肌动蛋白聚合和尸体的持续摄取，而通过 SLC16A1 释放的乳酸则促进了抗炎组织环境的建立。Morioka et al.（2018）得出的结论是，他们的数据揭示了胞吞作用期间激活的 SLC 程序，确定了凋亡细胞摄取过程中对有氧糖酵解的依赖，并表明胞吞作用的糖酵解副产物可以影响周围细胞。
Tasdogan 等人（2020）证明，由于 MCT1 转运蛋白功能的差异，黑色素瘤细胞之间的代谢差异导致了转移潜能的差异。患者来源的异种移植物的体内同位素示踪分析揭示了有效和低效转移黑色素瘤之间营养处理的差异，循环乳酸是有效转移者中更重要的肿瘤乳酸来源。高效转移者的 MCT1 水平较高，抑制 MCT1 会减少乳酸的摄取。MCT1抑制对原发性皮下肿瘤的生长影响不大，但会导致循环黑色素瘤细胞的消耗，并减轻患者来源的异种移植物和小鼠黑色素瘤的转移性疾病负担。此外，抑制MCT1会抑制氧化戊糖磷酸途径并增加活性氧的水平。抗氧化剂阻断了 MCT1 抑制对转移的影响。来自相同黑色素瘤的 MCT1-high 和 MCT1-null/low 细胞具有相似的形成皮下肿瘤的能力，但 MCT1-high 细胞在静脉注射后形成更多的转移瘤。Tasdogan et al.（2020）得出的结论是，癌细胞之间的代谢差异导致了转移潜力的差异，因为转移细胞依赖 MCT1 来管理氧化应激。
▼ 分子遗传学
红细胞乳酸转运蛋白缺陷
在Fishbein（1986）最初报道的一例红细胞乳酸转运蛋白缺陷患者（245340）中，Merezhinskaya等（2000）发现了SLC16A1基因的杂合突变（600682.0001）。另外两名患者被发现为另一种SLC16A1突变（600682.0002）的杂合子。所有 3 名患者的红细胞乳酸清除率均为正常对照值的 40% 至 50%。作者认为纯合个体会受到更严重的损害。
高胰岛素性低血糖 7
在 2 个芬兰家庭的受影响成员中，Otonkoski 等人（2003）之前进行了检查，并将常染色体显性运动诱发的高胰岛素性低血糖（610021）对应到染色体 1p，Otonkoski 等人（2007）发现了 163G-A 转变（600682.0003） ）分别位于SLC16A1基因启动子区的非编码外显子1和25bp重复（600682.0004）。在 Meissner 等人（2001）先前报道的德国先证者中，他们鉴定了几个序列变异，包括 2 bp 插入。所有 3 个突变均位于多个转录因子的结合位点内；患者成纤维细胞显示出异常高的 SLC16A1 转录水平，尽管这些细胞中的单羧酸转运活性没有改变，这反映了胰外组织中 MCT1 水平的额外转录后控制。相反，β细胞的功能研究表明，这些突变导致蛋白质与相应启动子元件的结合增加，并且转录显着增加（3至10倍）。因此，高胰岛素性低血糖患者的启动子激活突变会诱导β细胞中SLC16A1的表达，而该基因通常不被转录，从而允许丙酮酸摄取和丙酮酸刺激的胰岛素释放，尽管随后发生低血糖。Otonkoski et al.（2007）指出，这代表了一种新的疾病机制，该机制基于在其他组织中高表达的基因的细胞特异性转录沉默的失败。
Quintens et al.（2008）指出，在胰腺β细胞中抑制某些普遍表达的管家基因是必要的，以防止在不需要循环胰岛素的情况下胞吐作用可能导致的胰岛素毒性，引用低K（m）以己糖激酶（见HK1, 142600）和单羧酸转运蛋白（MCTs）为例。β细胞中MCT的缺乏解释了所谓的“丙酮酸悖论”，即丙酮酸尽管是线粒体ATP生产的极好底物，但当添加到β细胞中时不会刺激胰岛素释放。这种不允许的重要性可以从具有功能获得性 MCT1 启动子突变和丙酮酸悖论消失的患者身上得到例证，从而导致运动诱导的不适当的胰岛素释放。
Mannowetz et al.（2012）利用小鼠睾丸的免疫组织化学方法发现，Bsg（109480）在伸长的精子细胞质和精子尾部表达，而Emb（615669）仅定位于精子尾部。Mct1在精子尾部以及精母细胞和精子细胞的质膜中均可检测到，而Mct2（603654）则存在于精子尾部和支持细胞的细胞质中。Bsg、Emb、Mct1 和 Mct2 在附睾和附睾精子中的分布不同。Bsg 与精子中的 Mct1 和 Mct2 共定位，但 Emb 不共定位，并在主片和顶体中检测到。免疫印迹分析显示，在附睾精子中，Bsg 表达为 51 kD 蛋白，Emb 表达为 40 kD 蛋白，Mct1 表达为 40 至 48 kD 蛋白，Mct2 表达为 40 kD 蛋白。在尾精子制剂中，Mct1 和 Mct2 与 Bsg 共免疫沉淀，但不与 Emb 共沉淀。功能分析表明 Mct1 和 Mct2 具有活性并为细胞提供 L-乳酸。Mannowetz et al.（2012）提出BSG与MCT1和MCT2相互作用，将它们正确定位在生精细胞膜上，这可能使精子能够利用乳酸作为能量底物。
单羧酸转运蛋白 1 缺乏症
9例单羧酸转运蛋白1缺乏症患者（MCT1D；616095）表现为严重酮症酸中毒，Van Hasselt et al.（2014）在MCT1基因中鉴定出8个突变（7个移码或终止突变和1个影响催化位点的错义突变）。3 名患者存在纯合突变，6 名患者存在杂合突变。从 96 名复发性酮症酸中毒患者的队列中鉴定出 8 名具有 MCT1 突变的患者，其中已知的酮解缺陷已通过酶法排除。最初的患者接受了全外显子组测序，鉴定出纯合的 MCT1 突变；对队列患者进行MCT1、MCT2（SLC16A7）桑格测序筛查；603654）、MCT3（SLC16A8；610409）、MCT4（SLC16A3；603877），以及与MCT1相互作用的BSG（109480）。
▼ 等位基因变异体（12个选例）：
.0001 红细胞乳酸转运蛋白缺陷
SLC16A1、LYS204GLU
在Fishbein（1986）最初报道的红细胞乳酸转运蛋白缺陷患者（245340）中，Merezhinskaya等（2000）在SLC16A1基因中发现了杂合的610A-G转变，导致lys204-to-glu（K204E）取代在高度保守的残基中。这种取代发生在跨膜片段 6 和 7 之间的大中央细胞质环的早期部分。在 90 名健康对照个体中未发现这种取代。红细胞乳酸清除率为正常对照值的40%至50%。
.0002 红细胞乳酸转运蛋白缺陷
SLC16A1、GLY472ARG
Merezhinskaya等人（2000）在2名无血缘关系的红细胞乳酸转运蛋白缺陷男性患者（245340）中发现了SLC16A1基因中的杂合1414G-A转换，导致细胞质C中途发生gly472到arg（G472R）的取代-终端链。这种替代并不保守，但在 90 名健康对照个体中并未发现。红细胞乳酸清除率为正常对照值的40%至50%。
.0003 高胰岛素性低血糖，家族性，7
SLC16A1、163G-A、5-PRIME UTR
在一个芬兰家庭的受影响成员中，孤立出常染色体显性运动引起的高胰岛素性低血糖（610021），包括最初由 Meissner 等人（2001）报道的女性患者，Otonkoski 等人（2007）鉴定了 163G-A 转变的杂合性SLC16A1基因的外显子1，位于核基质蛋白-1（RAD21；RAD21；606462）并预测会破坏 2 个潜在转录抑制子的结合位点。在 92 名芬兰和德国对照者中未发现该突变。β 细胞的功能研究表明，蛋白质与相应启动子元件的结合增加，导致转录增加 3 倍。
.0004 高胰岛素低血糖，家族性，7
SLC16A1、25-BP INS、NT24
在芬兰一个家族的受影响成员中，该家族分离出常染色体显性遗传运动诱发的高胰岛素性低血糖（610021），Otonkoski 等人（2007）鉴定出 SLC16A1 基因的核苷酸 -24 处 25 bp 插入的杂合性，为普遍存在的该基因引入了额外的结合位点。转录因子 SP1（189906）、USF（参见 191523）和 MXF1（194550）。在 92 名芬兰和德国对照者中未发现该突变。β 细胞的功能研究表明，蛋白质与相应启动子元件的结合增加，导致转录增加 10 倍。
.0005 单羧酸转运蛋白 1 缺陷，常染色体隐性遗传
SLC16A1，1-BP INS，41C
一名叙利亚近亲父母所生的 8 岁女孩在 3.5 个月大时出现严重酮症酸中毒，提示单羧酸转运蛋白 1 缺乏（MCT1D；616095），van Hasselt et al.（2014）在MCT1基因（c.41dupC）中发现了一个纯合的单核苷酸插入，导致asp15（Asp15fs）发生移码。健康的父母都是突变杂合子。孩子有 5 次严重酮症发作。她患有小头畸形，并出现中度智力障碍。心脏超声检查显示房间隔缺损以及左肺动脉发育不良。千基因组计划或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。
.0006 单羧酸转运蛋白 1 缺陷，常染色体隐性遗传
SLC16A1、ARG313TER
一名 21 岁女性，父母无血缘关系的爱尔兰人，1 岁时出现严重酮症酸中毒（MCT1D；616095），van Hasselt et al.（2014）在MCT1基因中发现了一个纯合的c.937C-T转换，导致arg313到ter（R313X）的取代。健康的父母都是突变杂合子。该患者曾发生 4 次酮症事件。她有中度智力障碍，并患有癫痫症。
.0007 单羧酸转运蛋白 1 缺陷，常染色体隐性遗传
SLC16A1、ARG328TER
一名 9 岁男性，土耳其三代表兄弟所生，23 个月大时出现严重酮症酸中毒（MCT1D；616095），van Hasselt et al.（2014）在MCT1基因中发现了一个纯合的c.982C-T转换，导致arg328到ter（R328X）的取代。健康的父母都是突变杂合子。除了单次严重酮症酸中毒外，患者还存在轻度智力障碍。他患有先天性腭裂，在运动时经常咳嗽。
.0008 单羧酸转运蛋白 1 缺陷，常染色体显性
SLC16A1、ARG196TER
一名 10 岁男孩，患有酮症酸中毒，伴有大量酮尿，有周期性呕吐史（MCT1D；616095），van Hasselt et al.（2014）在MCT1基因中发现了一个杂合的c.586C-T转换，导致arg196到ter（R196X）的取代。该患者的父母是无血缘关系的英国人，发育正常，但出现了偏头痛。
.0009 单羧酸转运蛋白 1 缺陷，常染色体显性
SLC16A1，4-BP DEL，NT747
2名英国血统的同胞，非近亲结婚所生，患有单羧酸转运蛋白-1缺陷（MCT1D；van Hasselt et al.（2014）在MCT1基因（747_750del）中发现了一个杂合的4-bp缺失（747_750del），导致asn250（N250）发生移码突变（616095）。这位 20 岁的兄弟曾发生过 10 次与大量酮尿相关的酮症事件；他第一次发病是在 3 岁 8 个月大的时候，最后一次发病是在 14 岁时。他还患有偏头痛。发育正常。他 22 岁的姐姐在 6 岁 3 个月大时出现了 5 次酮症发作中的第一次，并经历了酮症酸中毒并伴有大量酮尿。她还经历过与怀孕有关的呕吐。发育正常，没有其他临床特征。
.0010 单羧酸转运蛋白 1 缺陷，常染色体显性
SLC16A1，1-BP DEL，499G
一名 11 岁女性，父母无血缘关系的英国人，经历了 5 次酮症事件，伴有严重酮症低血糖和酮症酸中毒伴大量酮尿（MCT1D；616095），van Hasselt et al.（2014）鉴定出第499位核苷酸（c.499del）处的杂合单碱基对缺失，导致val167（Val167fs）处发生移码。患者就诊时年仅 1.5 岁。发育正常，没有其他临床特征。
.0011 单羧酸转运蛋白 1 缺陷，常染色体显性
SLC16A1，1-BP INS，490C
一名 10 岁男孩，父母无血缘关系的荷兰人，曾经历过 4 次酮症酸中毒并伴有大量酮尿（MCT1D；616095），van Hasselt et al.（2014）在MCT1基因中发现了一个杂合的单碱基对插入（c.490dupC），导致leu164（Leu164fs）发生移码。患者第一次酮症发作发生在 3 岁 2 个月大时。发育完好，而且身材矮小。
.0012 单羧酸转运蛋白 1 缺陷，常染色体显性
SLC16A1、ARG313GLN
一名 22 岁荷兰裔男性，曾发生 5 次酮症酸中毒并伴有大量酮尿（MCT1D；616095）、周期性呕吐和运动不耐受的病史，van Hasselt et al.（2014）鉴定出MCT1基因中c.938G-A转变的杂合性，导致arg313到gln（R313Q）的取代。突变位于酶的催化位点。该患者在 2 岁 6 个月大时首次出现酮症发作，最后一次酮症发作发生在 6 岁 5 个月大时。
