骨髓衰竭综合征 5；BMFS5

有证据表明骨髓衰竭综合征-5（BMFS5）是由染色体 17p13 上的 TP53 基因（191170）杂合突变引起的。

▼ 说明

骨髓衰竭综合征-5（BMFS5）是一种血液系统疾病，其特征是婴儿期发病的严重红细胞贫血，需要输血。其他特征包括低 γ 球蛋白血症、小头畸形生长不良、发育迟缓和癫痫发作（Toki 等人总结，2018 年）

关于BMFS遗传异质性的讨论，参见BMFS1（614675）。

▼ 临床特征

Toki等人（2018）报告了2名无关的患者，他们在出生后的最初几天或几个月内出现贫血和低γ球蛋白血症。两名患者均需要输血和 IgG 替代治疗。其他血液指标均正常。骨髓检查显示选择性红细胞发育不全。两名患者都有其他综合征特征。患者 1 是一名 20 岁男性，3 个月大时出现癫痫发作，生长发育不良，伴有严重小头畸形（-6 SD），整体发育迟缓，认知受损。他还患有网状皮肤色素沉着、牙齿异常、性腺功能减退和骨龄延迟。13 岁时，他的贫血症出现自发缓解，这表明发生了克隆基因逆转事件。然而，他的血小板计数逐渐减少，骨髓出现轻度三系发育不全。第二名患者是一名 5 岁男孩，他在 9 个月大时出现非热性惊厥。他还患有严重的生长迟缓、小头畸形（-4.9 SD）和整体发育迟缓。5岁时，他在接受骨髓移植后去世。两名患者的端粒长度均正常，两名患者均未罹患癌症，也未出现复发性感染。

▼ 遗传

Toki et al.（2018）在 BMFS5 患者中发现的 TP53 基因杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Toki et al.（2018）在 2 名不相关的 BMFS5 患者中鉴定出 TP53 基因（191170.0043 和 191170.0044）的从头杂合突变，导致蛋白质同样截短，从 C 末端丢失 32 个残基（ Ser362AlafsTer8）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，与对照相比，两种 TP53 突变体的转录活性均有所增加。表达 CRISPR/Cas9 衍生的 C 端截短的 TP53 的人诱导多能干细胞显示下游 TP53 靶标的表达显着升高，并且红系分化受损。Toki et al.（2018）推测缺失可能会损害负转录调节因子的结合。研究结果表明，p53 功能的增强，而不是功能的丧失，是造成这种表型的原因。Toki et al.（2018）指出，缺乏Tp53 C末端的小鼠模型也表现出类似的异常（Simeonova et al., 2013, Hamard et al., 2013）。

▼ 动物模型

Toki et al.（2018）发现斑马鱼C端截短的tp53表达会导致发育缺陷，导致严重的形态异常、红细胞生成减少和致死率增加。