RAS相关自身免疫性白细胞增殖性疾病; RALD

自身免疫性淋巴增殖综合征，IV 型；ALPS4

有证据表明 RAS 相关自身免疫性白细胞增殖性疾病（RALD）是由染色体 12p12 上的 NRAS 基因（164790）或 KRAS 基因（190070）体细胞突变引起的。据报道，一名 NRAS 基因体细胞突变患者。

▼ 说明

RAS相关白细胞增殖性疾病的特征是淋巴结病、脾肿大和多种自身免疫现象，包括自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜和中性粒细胞减少症。实验室研究表明，由于细胞凋亡缺陷以及显着的自身抗体，淋巴细胞出现扩增。部分患者反复感染，可能会增加血液恶性肿瘤的风险（Oliveira, 2013 and Niemela et al., 2010 总结）。

该疾病与自身免疫性淋巴组织增生综合征（ALPS；601859），最初被指定为 ALPS IV。

▼ 临床特征

Oliveira等（2007）报道了一名49岁的自身免疫性淋巴增殖综合征患者，其淋巴细胞终生过度扩张，有儿童白血病和成年早期淋巴瘤病史，均得到成功治疗。没有发育缺陷。实验室检查显示血清CD4-/CD8-（双阴性）α/β T细胞增多，淋巴结滤泡增生。没有CD95（134637）介导的细胞凋亡的证据，但患者的淋巴细胞通过IL2（147680）的撤除抵抗了死亡，表明淋巴细胞凋亡存在特异性缺陷。对患者淋巴细胞的进一步研究显示促凋亡蛋白BIM（BCL2L11；603827），这对于细胞因子撤除诱导的线粒体凋亡至关重要。

Niemela 等人（2010）报道了 2 名无血缘关系的白人女孩在童年时期就出现 RALD。一名患者出现淋巴结肿大、脾肿大和反复上呼吸道感染。她患有多种自身免疫性疾病，包括溶血性贫血和血小板减少症。实验室研究显示高γ球蛋白血症、B细胞淋巴细胞增多、单核细胞增多和自身抗体。α/β CD4-/CD8- T 细胞没有增加。她的呼吸道炎症持续反复发作，但没有感染源的记录。13岁时，她因发烧和心脏骤停而去世。第二名患者在 5 岁时出现急性病毒感染，并被发现有脾肿大、中性粒细胞减少、单核细胞增多、血小板减少和面部皮疹。在整个童年时期，她的下肢血管炎反复发作，并出现全血细胞减少和淋巴结肿大。实验室研究显示自身抗体和高γ球蛋白血症。她的精神运动发育正常。IL2 撤除后，患者 T 细胞表现出对细胞凋亡的抵抗力，并且 BIM 水平降低。

Takagi 等人（2011）报道了 2 名无血缘关系的儿童，分别在 9 个月和 5 个月大时出现 RALD。两人都有明显的淋巴结肿大和肝脾肿大、溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、高γ球蛋白血症和自身抗体。两名患者的 CD4-/CD8-α/β T 细胞均未显着增加，但两名患者的 T 细胞均表现出对 IL2 撤除的凋亡抵抗。Western blot 分析显示活化的 T 细胞和 B 细胞中 BIM 的表达降低。

▼ 分子遗传学

Oliveira等人（2007）在一名IV型ALPS患者中发现了NRAS基因的杂合突变（G13D；164790.0003）。该突变存在于患者的淋巴母细胞、外周血单核细胞、单核细胞、EBV 转化的 B 细胞和颊上皮细胞中。该患者未受影响的亲属中不存在这种情况，表明是从头发生的。体外功能表达研究表明，G13D 突变导致 NRAS 激活增加并增强下游信号传导，导致促凋亡因子 BIM 下调。Niemela等（2010）指出Oliveira等（2007）发现的NRAS突变是一种体细胞突变。

Niemela等人（2010）在2名患有RALD的无亲缘关系的女孩中鉴定出KRAS基因中的2种不同的体细胞杂合功能获得性突变（G12D，190070.0005和G13C，190070.0023）。体外研究表明，激活的 KRAS 突变通过抑制促凋亡蛋白 BIM 损害细胞因子撤除诱导的 T 细胞凋亡，并通过下调 CDKN1B（600778）促进淋巴细胞增殖。

Takagi et al.（2011）在2名无血缘关系的RALD患儿中发现了KRAS基因的体细胞杂合突变（G13D；190070.0003）。该突变仅见于造血细胞系，包括粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。